CUSHİNG SENDROMU
Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA. Cushing Sendromu. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;306-320
Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal
Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Özet
Cushing sendromu, endojen veya ekzojen olarak aşırı glukokortikoide maruziyet sonucunda ortaya çıkan klinik durumdur. Endojen hiperkortizolizmin en sık sebepleri; adrenokortikotropik hormon (ACTH) salgılayan hipofiz adenomu, ektopik ACTH sendromu ve adrenal adenomlardır. Cushing sendromunun pek çok klinik bulgusu, toplumda sık görülen hastalıklar ile karışabilmektedir. Bu nedenle tanısı zordur. Cushing sendromu şüphesi varlığında; gece yarısı tükrük kortizolü, 24 saatlik idrar kortizolü, 1 mg deksametazon süpresyon testi gibi birinci basamak testlerle biyokimyasal olarak Cushing varlığı araştırılır. Hiperkortizolizmin fizyolojik nedenleri dışlandıktan sonra, ileri değerlendirme çeşitli noninvazif testler, görüntüleme yöntemleri ve invazif testlerle yapılmaktadır. Nadir görülmesine karşın, tedavi edilmediği takdirde önemli oranda mortalite ve morbiditeye sebep olduğundan tanı, tedavi ve izlemi önemli olan bir hastalıktır.
Anahtar kelimeler: Cushing sendromu, endojen hiperkortizolizm, adrenokortikotropik hormon, hipofiz adenom, adrenal adenom
Summary
Cushing’s syndrome is a clinical condition that results from exposure to excessive glucocorticoid endogenously or exogenously. The most common causes of endogenous hypercortisolism are; adrenocorticotropic hormone (ACTH) secreting pituitary adenoma, ectopic ACTH syndrome and adrenal adenomas. Many clinical manifestations of Cushing’s syndrome can be confused with common diseases in the community. Therefore, diagnosis is difficult. In case of suspicion of Cushing’s syndrome; first-line tests such as late night salivary cortisol, 24 hour urinary cortisol, overnight 1 mg dexamethasone suppression test are biochemically investigated for the presence of Cushing. After excluding the physiological causes of hypercortisolism, further evaluation is done with various non-invasive tests, imaging methods and invasive tests. Although it is rarely seen, it is a disease that requires diagnosis, treatment and follow-up because it causes significant mortality and morbidity if untreated.
Keywords: Cushing syndrome, endogenous hypercortisolism, adrenocorticotropine hormon, hypophsis adenom, hypophysis adenoma, adrenal adenoma
*Tanım ve Sıklığı: Cushing sendromu, endojen veya ekzojen kaynaklı fazla miktarda glukokortikoidlere kronik maruziyet sonucunda oluşan klinik tablodur (1). Aydede yüzü, santral obezite, hipertansiyon, amenore, hirsutismus, kolay zedelenme, stria, osteoporoz gibi belirti ve bulgulardan oluşan sendromdur (2). Pek çok klinik bulgusu, toplumda sık görülen hastalıklarla karışabilmektedir. Bu nedenle sıklıkla tanı koymak güçtür. Fazla steroid üretiminin süre ve miktarına bağlı olarak subklinik olgulardan aşikar Cushing sendromuna uzanan geniş spektrumlu klinik özellikleri mevcuttur. En sık görülen tipi iyatrojenik Cushing olgularıdır. Endojen kaynaklı Cushing sendromu nadir görülen bir hastalıktır ve yıllık insidansı milyonda 0,7-2,4 olarak bilinmektedir (2). Endojen Cushing sendromu olgularının % 65-70’inde neden hipofizer mikroadenomdur. % 10-15’lik olguda ise alttan yatan neden benign adrenokortikal adenomlardır. Kalan % 10-15’lik olgularda ACTH veya nadiren kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımı ile ortaya çıkan ektopik ACTH sendromu gözlenmiştir (2). Ektopik ACTH sendromu, küçük hücreli akciğer karsinomlarının yaklaşık % 1’inde izlenmektedir (3). Bilateral makronodüler hiperplazi ve primer pigmente nodüler adrenokortikal hastalıklar, daha nadir görülen olgulardır. Cushing sendromunun bilinmeyen mekanizmalar sonucunda kadınlarda 3 kat daha fazla görüldüğü tespit edilmiştir (2). Etiyoloji: Hiperkortizolizm doğrulandıktan sonra altta yatan neden ortaya konmalıdır. Plazma ACTH düzeylerine göre kabaca ACTH bağımlı ve bağımsız olarak 308 Cushing Sendromu sınıflandırılabilir (Tablo 1) (4). Adrenokortikotropik hormon bağımlı Cushing sendromu, hipofiz (Cushing hastalığı) veya hipofiz dışı dokulardan ACTH veya daha nadiren CRH (Ektopik ACTH – CRH) salgılanması nedeniyle adrenal bezden kortizol ve androjenlerin sekresyonu artışı görülür. Adrenokortikotropik hormon bağımlı olmayan Cushing sendromu olguları, primer adrenal patoloji (adenom, karsinom veya nodüler adrenal hiperplazi) nedeniyle ortaya çıkar. Bu olgularda adrenal bezden salınan fazla kortizol, ACTH sekresyonunu baskılamaktadır. Cushing sendromunun bazı klinik özellikleri ile birlikte hiperkortizolizmin de tespit edilebildiği bazı hastalık durumlarında (obezite, depresyon, alkolizm), primer hastalığa yönelik tedavi sonrasında, Cushing tablosu düzelmektedir. Bu durum ise psödo-Cushing sendromu olarak ifade edilmektedir (5).
Tablo 1: Cushing sendromu nedenleri (4)
| Tanı
(ACTH: Adrenokortikotropik hormon) |
Cushing sendromu olguları içinde görülme yüzdeleri |
| ACTH bağımlı Cushing Sendromu | |
| Cushing hastalığı | 68 |
| Ektopik ACTH sendromu | 12 |
| Ektopik CRH sendromu | <<1 |
| ACTH bağımsız Cushing Sendromu | |
| Adrenal adenom | 10 |
| Adrenal karsinom | 8 |
| Mikronodüler hiperplazi | <1 |
| Makronodüler hiperplazi | <1 |
| Psödo-Cushing Sendromu | |
| Major depresif bozukluk | 1 |
| Alkolizm | <<1 |
*Klinik belirti ve bulgular:
Hiperkortizolizm varlığını daha fazla vurgulayıcı belirti ve bulgular; proksimal kas güçsüzlüğü, pletore, santral obezite, geniş ve mor strialar, travma olmaksızın kolay morarma ve supraklaviküler yağ birikimidir (6). Cushing sendromunun çeşitli dermatolojik, metabolik, kardiyovasküler, nöropsikiyatrik, enfeksiyöz, reprodüktif bulguları mevcuttur (Tablo 2) (4). Hiperkortizolizm etkisiyle artmış mortalite ve morbidite söz konusu olduğundan bulgu ve semptomların doğru değerlendirilmesi önem taşımaktadır.
Klinik belirti ve bulgular, glukokortikoide maruz kalma süresi ve hormon salınımının şiddetine göre değişkenlik göstermektedir. Hiperkortizolizmin altta yatan nedeni farklı klinik tablolara yol açmaktadır. Küçük hücreli akciğer karsinomlu olguların neden olduğu ektopik ACTH sendromlu olgularda; zayıflama, hızlı metabolik bozulma, anoreksi, miyopati, glukoz intoleransı, hipokalemik alkaloz, hiperpigmentasyon ön plandadır. Adrenal karsinomlu olgularda belirtiler hızlı gelişir ve virilizm, mineralokortikoid hormon fazlalığına bağlı belirtiler, karın ağrısı izlenebilir. Ayrıca, adrenal adenomlu olgularda, hiperkortizolizmin derecesi ve birçok klinik bulgusu, 50 yaş üstündeki bireylerde daha hafif gözlenir.
Reprodüktif özellikler: Menstruasyon düzensizlikleri olgularda sıklıkla görülmektedir. Bu durum, artmış hiperkortizolizm ve azalmış östrojen seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hiperkortizolizme bağlı folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH) baskılanmakta ve ortaya çıkan hipogonadizme bağlı libido azlığı ve kadınlarda menstruasyon düzensizlikleri görülmektedir (7).
Tablo 2: Cushing sendromunun belirti ve bulguları (4)
| Daha sık görülenler | Daha az görülenler |
| Azalmış libido | Elektrokardiyogramda anomaliler ve ateroskleroz |
| Obezite ve kilo alma | Stria |
| Pletora | Ödem |
| Yuvarlak yüz görünümü | Proksimal kas güçsüzlüğü |
| Menstruel düzensizlikler | Osteopeni veya kırık gelişimi |
| Hirsutizm | Baş ağrısı |
| Ekimozlar | Sırt ağrısı |
| Letarji, depresyon | Tekrarlayan enfeksiyonlar |
| Dorsal yağ birikintileri | Karın ağrısı |
| Anormal glukoz intoleransı | Akne oluşumu |
| Kadınlarda frontal gölgede saç kaybı |
Androjen fazlalığı bulguları: Sıklıkla adrenal karsinom olgularında izlenmektedir. Kadınlarda androjenlerin ana kaynağı adrenal bez, erkeklerde ise testistir. Bu nedenle erkek olgularda androjen fazlalığı bulguları izlenmez (8, 9). Hirsutizm, yağlı cilt, artmış akne, libido fazlalığı ve klitoral hipertrofi, temporal bölgede saç dökülmesi gibi virilizan bulgulara yol açar.
Dermatolojik özellikler: Glukokortikoidlerin katabolik etkilerinden dolayı, subkütan yağ dokusunda kayıplar meydana gelmesi nedeniyle travma olmaksızın ekimoz oluşumu izlenir. Subkütan yağ dokusunun azalması sonucunda yüzde pletorik görünüm ortaya çıkar. Abdomen, meme, gövde gibi bölgelerde 1 cm’den geniş, kırmızımsı mor strialar oluşur. Deri genelde atrofiye uğrar ve subkütan yağ dokusunun kaybı neticesinde subkütan kan damarları görünür hale gelir (10-12). Gövdede daha çok görülmek üzere fungal enfeksiyonlar, tinea versikolor, onikomikozis sıktır. Adrenokortikotropik hormon (ACTH), melanosit stimüle edici reseptörlere bağlanarak etki ettiğinden, artmış ACTH düzeyleri ile orantılı olarak hiperpigmentasyon gözlenir (13). Güneşe maruziyeti olan yüz, boyun, el dorsali gibi yerlerde hiperpigmentasyon daha yoğun gözlenmekle birlikte jeneralize de olabilir. Akantozis nigrikans, aksilla ve boyun çevresinde izlenebilmektedir.
Metabolik özellikler: Cushing sendromunda glukoz intoleransı da sıklıkla izlenmektedir. Kortizol fazlalığının etkisiyle glukoneogenezin uyarılması ve obeziteye eşlik eden insülin direnci bu duruma neden olmaktadır. Olguların % 10-15’lik bölümünde, özellikle ailesinde tip 2 diabetes mellitus öyküsü olan bireylerde daha belirgin hiperglisemi izlenmektedir (14). Olgularda en sık görülen özellik progresif santral obezitedir. Daha çok yüz, boyun, gövde, abdomende görülür, ekstremiteler genellikle etkilenmez. Ekstremiteler genelde daha ince görünümdedir (15, 16). Yağ birikiminin yanakta olması aydede yüz görüntüsüne ve temporal bölgede olması ise yüzün yuvarlak görünümüne yol açar. Ense bölgesinde yağ birikimi buffalo hörgücü görünümüne neden olur. Yağ dokusunun supraklaviküler fossada birikimi Cushing sendromunun en spesifik bulguları arasında yer almaktadır (17). Çocuk olgularda ise kilo artışı ile birlikte gelişimin durması Cushing sendromunu düşündürmelidir. Cushing olgularında santral obezite ve hava yollarının açıklığını sağlayan kaslarda gözlenen güçsüzlüğün, uyku apne sıklığını arttırabileceği gösterilmiştir (18).
Kardiyovasküler özellikler: Cushing olgularında miyokard enfarktüsü, tromboembolizm, stroke gibi nedenlerden dolayı mortalite riski yüksektir (19). Hiperkortizolizm faktör VIII, fibrinojen, ve von Willebrand düzeylerini arttırıp, fibrinolitik aktiviteyi baskılayarak pıhtılaşmaya yatkınlık oluşturur. Ayrıca Cushing olgularında mekanizma netleştirilememekle birlikte hipertansiyon da sıklıkla görülmektedir (20). Kolesterol ve trigliserid düzeyleri de yüksek saptanmaktadır.
Kemikler üzerine etkileri: Glukokortikoidler, kemikte osteoblast işlevini engellediğinden olguların yaklaşık % 50’sinde osteoporoz ve trabeküler kemik kaybına bağlı vertebra fraktürleri görülebilmektedir (21).
Nöropsikolojik etkiler: Uykusuzluk, depresyon, anksiyete, panik atak, paranoid reaksiyonlar, intihar eğilimi Cushing sendromuna eşlik edebilmektedir (22,23). Öğrenme ve kısa süreli hafıza kusurları da görülebilmektedir.
Enfeksiyon ve immün fonksiyonlar: Glukokortikoidlerin, immün sistem üzerine olumsuz etkilerinden dolayı olgularda enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Bu tablo, olgularda glukokortikoidlerin etkisi ile CD4 ve natural killer (doğal katil) hücrelerinde ve dolayısıyla sitokin sentezinde azalma olması ile açıklanmaktadır (24).
*Kimler Cushing sendromu açısından taranmalıdır? İyatrojenik Cushing ekarte edilen olgularda, bazı belirleyici bulgu ve semptomlar doğrultusunda tarama yapılmalıdır (Tablo 3).
Tablo 3: Cushing sendromu açısından taranacak olgular
| Yaş ile uyumsuz bulgular
Hipertansiyon Osteoporoz |
| Cushing için önemli belirleyici özellikler
Pletorik yüz görünümü Proksimal miyopati Stria (1 cm’den geniş ve kırmızımsı mor renkte) Kolay zedelenme |
| Herhangi bir yaşta açıklanamayan bazı bulgular
Dirençli hipertansiyon İleri osteoporoz Adrenal insidentaloma |
Tarama ve Tanı:
Tarama için önerilen birinci basamak testler; 24 saatlik idrar kortizolü (2 ölçüm), gece tükrük kortizolü (2 ölçüm), 1 gecelik 1 mg deksametazon süpresyon testidir (DST). Bazı özel durumlarda gece kortizol düzeyi de tanıya yardımcı olmaktadır (Tablo 4) (2). Bir gecelik 1 mg deksametazon sonrasında serum kortizolünün 50 nmol/L (18 ng/ml veya 1.8 μg/dL) üzerinde olması Cushing sendromu açısından anlamlıdır (4). Oral kontraseptif kullananlarda anormal sonuçlanabilmektedir (2). Siklik Cushing sendromu olgularında ilk tarama testi normal olsa bile belirtilerin arttığı dönemde 24 saatlik idrar kortizolü ve gece yarısı tükrük kortizolü istenmelidir. Tükrük kortizolü sensitivite ve spesifitesi yüksek bir testtir; son zamanlarda gece yarısı tükrük kortizolü kullanımı yaygınlaşmaktadır. Vardiyalı çalışanlarda anormal sonuçlanabilmektedir (2). Yirmi dört saatlik idrarda kortizol değerlendirmesinde, laboratuvar test sonucunun üst limitinin 3 katı kadar yükseklik Cushing sendromu için anlamlı kabul edilmektedir (4). Depresyon ve kronik alkolizm gibi psödocushing sendromuna neden olan durumlarda, 1.basamak testlerin tekrarlanmasının yanında ikinci basamak testlerin de yapılması önerilmektedir. Gece yarısı serum kortizolünün > 7.5 mcg/dL (207 nmol /L) olması Cushing sendromu lehinedir. Genellikle hastaneye yatırılan olgularda tanı için kullanılmaktadır. Ancak tükrük kortizolünün tanıda yaygınlaşmasıyla gece yarısı serum kortizolünün kullanımı azalmıştır.
Tablo 4: Cushing sendromu tanısında kullanılan testler (2) :
| Birinci basamak testler:
En az 2 kez 24 saatlik idrarda kortizol ölçümü İki kez gece tükrük kortizolü ölçümü 1 mg gecelik DST veya özel durumlarda 2 mg 48 saatlik DST |
| Bazı özel olgular için uygulanan testler:
Gebelerde; idrar kortizolü, tükrük kortizolü Deksametazon ilaç klerensini arttıran ilaç kullananlarda (anti epileptik ilaç vs); idrar kortizolü, gece kortizolü Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda; 1 mg DST Siklik Cushing Sendromu şüphesinde; idrar kortizolü, gece tükrük kortizolü Adrenal insidentolamalı olgularda; 1 mg DST |
DST: Deksametazon süpresyon testi
Tarama testlerinden en az 2 test pozitif olduğu olgular, adrenal kitlesi bulunanlar, normal sonuçları olup siklik Cushing açısından şüpheli olgular ve Cushing sendromu açısından risk taşıyan ailesel olgular (Multipl Endokrin Neoplazi gibi) ileri incelemeler ve ayrıcı tanı için endokrin uzmanına yönlendirilmelidir (Bu konu, alıntımızı yaptığımız kitabımızın sayfa 314’inde yer alan şekil 1 de yer alan algoritmada özetlenmektedir. Lütfen bkz. Şekil 1: Cushing sendromu tanı algoritması) Öncelikle Cushing sendromu olmaksızın hiperkortizolizm durumları ekarte edilmelidir (Tablo 5) (4).
Tablo 5:Cushing sendromu olmaksızın hiperkortizolizm durumları (4)
| Cushing Sendromunun bazı klinik özellikleri ile birlikte olanlar
Gebelik Depresyon ve diğer psikiyatrik bozukluklar Alkolizm (nadiren) Morbid obezite; özellikle viseral obezite ve polikistik over sendromu Kötü kontrollü diyabetes mellitus Fiziksel stres (cerrahi, ağrı, hastaneye yatırma) Obstrüktif uyku apnesi |
| Cushing Sendromunun kinik özelliklerinin eşlik etmediği olgular
Malnütrisyon, anoreksiya nervosa Yoğun uzun süreli egzersiz Hipotalamik amenore Kortikosteroid bağlayıcı globulin (KBG) fazlalığı (serum kortizolü yüksek, idrar kortizolü normal) Glukokortikoid direnci |
Endokrinologların uygulayacakları ikinci basamak testler, ilk basamak testlerden bir veya ikisi, serum gece kortizolü ve deksametazon – CRH testidir. Deksametazon – CRH testi; gerçek Cushing olgularının psödocushing olgularından ayrımında kullanılır. CRH uygulamasından 15 dakika sonra plazma kortizol düzeyinin 38 nmol/L (1.4 mg/dL) üzerinde olması Psödocushing sendromunu düşündürmektedir (25, 26). Tarama testleri negatifse ve Cushing sendromu düşünülmüyorsa, özellikle belirti ve bulguların ilerlediği durumlarda testler altı ay sonra tekrarlanmalıdır.
Cushing sendromu düşünülen olgularda, etiyolojiye yönelik değerlerlendirme yapılmalıdır (tablo 6) (2). Bu nedenle ilk basamak değerlendirme etiyolojinin ACTH bağımlı (hipofiz veya hipofiz dışı ACTH salgılayan tümör) veya ACTH bağımsız (adrenal bez dışı kaynak nedenli) olduğunun aydınlatılması için plazma ACTH düzeylerinin ölçümüdür.
Plazma ACTH ölçümünde immunoradyometrik yöntemler daha duyarlıdır. Plazma ACTH konsantrasyonları genelde 20-80 pg/mL aralığındadır (4). Cushing hastalığı olgularının % 50’sinde sabah plazma ACTH düzeyi normal sınırlarda iken diğer olgularda hafif yükselmiştir. Ektopik ACTH sendromlu olgularda ise plazma ACTH düzeyi genelde 90 pg/ml’nin üzerindedir. Plazma ACTH konsantrasyonlarının < 5 pg/mL tespit edildiği hiperkortizolemik olgularda, ACTH bağımsız hastalık düşünülür ve adrenal bezlerin ince kesit bilgisayarlı tomografi (BT) ile değerlendirmesi yapılmalıdır (27). Plazma ACTH konsantrasyonlarının > 20 pg/mL tespit edildiği olgularda ise hipofiz kaynaklı adenom, ektopik ACTH veya ektopik CRH sendromu düşünülmekte ve ayırıcı tanıya yönelik tetkikler yapılmaktadır (Şekil 2). Plazma ACTH düzeyleri 5-20 pg/mL arasında olan olgularda ise büyük olasılıkla ACTH bağımlı düşünülmekle birlikte CRH testinin tanıda yol gösterici olduğu ifade edilmektedir (4). CRH testi uygulanan sağlıklı bireylerde CRH uygulanmasını takiben ACTH düzeyinde % 15, kortizol düzeyinde % 20 artış beklenmektedir. Cushing hastalığı olan olgularda ACTH artışı % 50, kortizol artışı % 20’nin üzerinde iken, ektopik ACTH sendromunda bu artış görülmez. CRH’ya abartılı yanıtın olması, diğer hiperkortizolizm tanılarından uzaklaştırır. Adrenal bez kaynaklı Cushing sendromu olgularının ayırıcı tanısında metirapon testi de kullanılabilir. Metirapon, 11 beta hidroksilazı inhibe eder ve kortikosteron ve kortizol oluşumunu engeller. Sonuç olarak plazma kortizol düzeylerinin düşmesi ACTH düzeylerinde artışa neden olur. Adrenal bez kaynaklı Cushing olgularında Cushing hastalığı olgularında görüldüğü gibi 11-deoksikortizol düzeylerinin 35 μg/dL düzeylerine ulaşmaması tanıya yönlendirebilir. Ancak görüntüleme yöntemlerinin yaygınlaşmasıyla bu test kullanılmamaya başlanmıştır (2).
* Görüntüleme Yöntemleri: Bilgisayarlı tomografi adrenal bezin görüntülenmesinde en iyi yöntem olmakla birlikte manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de kullanılabilir. Adrenal bezde kitle varlığında daha sıklıkla adenom, daha az sıklıkla karsinom, çok daha nadir olarak makronodüler hiperplazi tespit edilmektedir. Adrenal adenomlar, karsinomlara göre genelde daha küçüktür. Lipitten zengin olmaları nedeniyle BT’de dansiteleri < 10 Hounsfield ünitedir (HU) (28). Kitlede nekroz, hemoroji ve kalsifikasyon olması ise daha çok maligniteyi düşündürür (29). Bilateral hiperplazi veya kitle makronodüler hiperplazide daha çok görülürken, herhangi bir kitle saptanmaması durumu, primer pigmente nodüler adrenal hastalığı düşündürür. Dansitesi >10 HU olan vakalarda MRG, tanıya yardımcı olabilmektedir (28). Malignite şüphesi olan olgularda ise fluorodeoksiglukoz ile pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) yol gösterici olmaktadır. Sıklıkla iyot 131 ile işaretlenmiş norkolesterol bazlı sintigrafik çalışmalarda, adenom olan adrenal bezde tutulum olur. Makronodüler hiperplazilerde ise çift taraflı tutulum izlenmektedir. (Bkz Kitabınızdaki konumuzda yer alan şekil 2 Cushing sendromu olgularında ayırıcı tanı)
* Tedavi: Adrenal bez kaynaklı, kortizol salgılayan adrenal adenom veya adrenal karsinom için tek taraflı adrenalektomi önerilmektedir (30). Son zamanlarda uygun olgularda, postoperatif morbitide, hastane yatış süresi ve maliyet düşünüldü!ünde laparaskopik yöntem daha çok tercih edilmeye başlanmıştır. Fazla kortizol sekresyonu ACTH ve CRH’yı süprese eder. Karşı taraf adrenal bez sekonder atrofiye uğrar. Sonuç olarak, olgularda postoperatif glukokortikoid ihtiyacı ortaya çıkar. Cerrahi sonrasında, hidrokortizon 10 – 12 mg/m2 /gün bölünmü” dozlarda verilmektedir. Opere edilen bazı olgularda, glukokortikoid ihtiyacı aylar veya yıllarca devam edebilir. Sabah kortizol düzeyi ve/veya ACTH uyarı testi veya insülin hipoglisemi testi uygulanarak, karşı adrenal bezin hormon salgılamaya başladığı görülünce glukokortikoid tedavisi kesilir.
Cerrahiden 3 ay sonra sabah plazma kortizol düzeyi < 5µg/dL ise tedaviye devam edilir; 7,4 µg/dL’nin üzerindeki olgularda ACTH uyarı testi yapılır ve bazal veya uyarılmış plazma kortizol düzeyi 18 µg/dL’nin üzerindeki olgularda glukokortikoid tedavisi kesilir.
Adrenal karsinomlarda da metastaz olsa bile tümörün mümkün oldukça çıkarılması önerilmektedir. Rezidü kalan olgularda mitotan tedavisi uygulanır. Mitotana dirençli olgularda, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) inhibitörleri, sunitinib ve sorafenib kullanılır. Tömör yatağı ve metastazlara radyoterapi uygulanabilir (2). Bilateral makronüler hiperplazi ve primer pigmente nodüler hiperplazi olgularında bilateral adrenalektomi önerilmektedir.
* Prognoz: Cushing sendromu olguları, tedavi edilmedikleri taktirde kardiyovasküler, tromboembolik, hipertansif komplikasyonlar ve bakteriyal /fungal enfeksiyonlardan dolayı yüksek mortalite riskine sahiptirler. Cushing sendromunun fiziksel semptom ve bulguları genelde postoperatif 2.-12. ayda kaybolur. Kilo fazlalığı, hipertansiyon ve glukoz intoleransında düzelme kaydedilir; ancak tamamen düzelme olmayabilir. Hiperkortizolemi düzeldikten yaklaşık 6 ay sonra osteoporozda düzelme başlar ve bu düzelme süreci 2 yıl devam eder, tamamen düzelmeyebilir (30- 32). Belirgin kemik kaybı olanlarda bisfosfanat, kalsiyum, vitamin D tedavileri önerilebilir. Obezite, miyopati, seksüel ve üreme ile ilgili işlevlerin 6 ay içinde normale dönmesi beklenmektedir.
Gebelik ve Cushing: Gebelikte Cushing sendromu nadirdir ve anne ve fetüs üzerine önemli etkileri mevcuttur. Genellikle gebeliğin son aylarında gelişir. Gebelikteki fizik muayene bulguları ve gebelikte oluşan fizyolojik hipofiz – adrenal hormon değişiklikleri ile karıştığından tanısı güçtür. Adrenal nedenler tüm nedenlerin % 60’ını oluşturmaktadır. Tanısında idrar serbest kortizolü ve tükrük kortizolünden yararlanılır. Tedavi 2. trimesterde cerrahidir. İlaç tedavisi kontrendikedir.
*Sonuç: Cushing sendromu, hiperkortizolizme bağlı gözlenen semptomların izlendiği bir sendromdur. Ortaya çıkan klinik tablo, toplumda görülen pek çok hastalığa benzediğinden tanısı zordur. Yüksek mortalite ve morbitide nedenleri arasında olması nedeniyle tanının konulması önem taşımaktadır.
Kaynaklar:
1-Demir C. Cushing Sendromu Tanı ve Tedavisi. Türkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics. 2013; 6 (2): 23-39.
2- Cushing sendromu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 17- 35.
3- Orth DN. Ectopic hormone production. In: Endocrinology and metabolism, Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman LA (Eds), McGraw-Hill, New York 1987: 1692.
4- Lynnette K Nieman. Establishing the Cause of Cushing Syndrome [Internet]. Uptodate 2020 [erişim 5 Kasım 2020]. https://www.uptodate.com/ contents/establishing-the-cause-of-cushings-syndrome?search=Establishing%20the%20Cause%20of%20Cushing%20Syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
5- Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1526-40.
6- Ross EJ, Linch DC. Cushing’s syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet. 1982; 2: 646-9.
7- Penezić Z, Zarković M, Vujović S, et al. Gonadotropin pulsatility in Cushing’s syndrome compared with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2005; 20: 150-4.
8- Kaltsas GA, Korbonits M, Isidori AM, et al. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome in women with Cushing’s syndrome? Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53: 493-500.
9- Abraham GE. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1974; 39: 340-6.
10- Rosenberg EM, Hahn TJ, Orth DN, Deftos LJ, Tanaka K. ACTH-secreting medullary carcinoma of the thyroid presenting a severe idiopathic osteoporosis and senile purpura: report of a case and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 47: 255-62.
11- Urbanic RC, George JM. Cushing’s disease-18 years’ experience. Medicine (Baltimore). 1981; 60: 14-24.
12- Ferguson JK, Donald RA, Weston TS, Espiner EA. Skin thickness in patients with acromegaly and Cushing’s syndrome and response to treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 1983; 18: 347-53.
13- Mountjoy KG. The human melanocyte stimulating hormone receptor has evolved to become “super-sensitive” to melanocortin peptides. Mol Cell Endocrinol. 1994; 102: R7-11.
14- Giordano C, Guarnotta V, Pivonello R, et al. Is diabetes in Cushing’s syndrome only a consequence of hypercortisolism? Eur J Endocrinol. 2014; 170: 311-9.
15- Wajchenberg BL, Bosco A, Marone MM, et al. Estimation of body fat and lean tissue distribution by dual energy X-ray absorptiometry and abdominal body fat evaluation by computed tomography in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2791-4.
16- Koch CA, Doppman JL, Watson JC, Patronas NJ, Nieman LK. Spinal epidural lipomatosis in a patient with the ectopic corticotropin syndrome. N Engl J Med. 1999; 341: 1399-1400.
17- Plotz CM, Knowlaton AI, Ragan C. The natural history of Cushing’s syndrome. Am J Med. 1952; 13: 597-614.
18- Rosenow F, McCarthy V, Caruso AC. Sleep apnoea in endocrine diseases. J Sleep Res. 1998; 7: 3-11.
19- Neary NM, Booker OJ, Abel BS, et al. Hypercortisolism is associated with increased coronary arterial atherosclerosis: analysis of noninvasive coronary angiography using multidetector computerized tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 2045-52.
20- Sjöberg HE, Blombäck M, Granberg PO. Thromboembolic complications, heparin treatment in increase in coagulation factors in Cushing’s syndrome. Acta Med Scand. 1976; 199: 95-8.
21- Adler RA, Rosen CJ. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994; 23: 641-54.
22- Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, Shelton R, Orth DN. Psychiatric phenomenology in Cushing’s disease. Pharmacopsychiatry. 1992; 25: 192-8.
23- Kelly WF, Kelly MJ, Faragher B. A prospective study of psychiatric and psychological aspects of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45: 715-20.
24- Kronfol Z, Starkman M, Schteingart DE, Singh V, Zhang Q, Hill E. Immune regulation in Cushing’s syndrome: relationship to hypothalami- 320 Cushing Sendromu c-pituitary-adrenal axis hormones. Psychoneuroendocrinology. 1996; 21: 599-608.
25- Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing’s syndrome from pseudo-Cushing’s states. JAMA. 1993; 269: 2232-8.
26- Martin NM, Dhillo WS, Banerjee A, et al. Comparison of the dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone test and low-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2582-6.
27- Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 440-8.
28- Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K. The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods. Endocr Relat Cancer. 2007; 14: 587-99.
29- Blake MA, Kalra MK, Sweeney AT, et al. Distinguishing benign from malignant adrenal masses: multi-detector row CT protocol with 10-minute delay. Radiology. 2006; 238: 578-85.
30- Lufkin EG, Wahner HW, Bergstralh EJ. Reversibility of steroid-induced osteoporosis. Am J Med. 1988; 85: 887-8.
31- Hermus AR, Smals AG, Swinkels LM, et al. Bone mineral density and bone turnover before and after surgical cure of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2859-65.
32- Di Somma C, Pivonello R, Loche S, et al. Effect of 2 years of cortisol normalization on the impaired bone mass and turnover in adolescent and adult patients with Cushing’s disease: a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 302-