Nis 11 2022
Kapalı

Böbrek Hastalıklarında Genetiğin Rolü

Alıntılandığı Kaynak: Sezen M. Böbrek Hastalıklarında Genetiğin Rolü. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:171-178

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

 

Dr. Mehmet Sezen

 

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Nefroloji Bilim Dalı

 

Özet

Abstract

Giriş

Monogenik Glomerüler Hastalıklar

Alport sendromu

Kistik, İnterstisyel ve Tümöral Hastalıklar

Tübüler Hastalıklar

Böbrek Hastalığı ve Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilişkili Genetik Sendromlar

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Nefroloji, böbrek, genetik, herediter, gen, mutasyonlar.

Keywords. Nephrology, kidney, genetics, hereditary, gene, mutations.

 

 

Yazar Adresi: Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı, Görükle Kampüsü, Nilüfer-Bursa

e-mail: msezen_84@hotmail.com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Özet

Günümüze kadar yapılan çalışmalarda böbrek hastalıklarının etiyolojisinde birçok gen mutasyonları saptanmıştır. Böbrek hastalıklarının moleküler temelleri ve dolayısıyla hastalık patojenezleri daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Bu gelişmeler ileride nefrolojide yeni, daha kullanışlı tanısal belirteçlerin ve daha etkili tedavi hedeflerinin tanımlanmasına olanak sağlayacaktır. Bu bölümde, böbrek hastalıklarının genetik nedenleri ile ilgili son gelişmeler değerlendirilmiştir.

 

The Role of Genetics in Kidney Diseases

Abstract

Many gene mutations have been found in the etiology of kidney diseases in studies. Molecular basis of kidney diseases and thus disease pathogenesis, is better understood. These developments will enable the identification of new, more useful diagnostic markers and more effective treatment targets in nephrology in the future. In this section, recent developments regarding the genetic causes of kidney diseases are evaluated.

 

Giriş

Böbrek hastalıklarının primer nedenlerinin bulunması; mekanizmalarının anlaşılması, sınıflandırma,prognoz ve tedavi açısından önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalarda birçok böbrek hastalığının etiyolojisinde tek gen mutasyonları saptanmıştır.1Tek gen mutasyonlarıyla oluşan hastalıklar nadir görülmekle birlikte poligenik aleller çoğu erişkin dönem hastalıklarında etiyolojide önemli yere sahiptir.Tek gen mutasyonu ile oluşan hastalıklar,“monogenik hastalıklar” olarak tanımlanmaktadır.

 

Monogenik Glomerüler Hastalıklar

Monogenik böbrek hastalıklarının klinik spektrumu, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığından (ODPBH) çok nadir görülen kalıtsal hastalıklara kadar geniş bir yelpazededir. Bu hastalıkların çoğunda yer alan genler tanımlanmıştır. Bununla birlikte, bazı monogenik hastalıklar hala klinik olarak karakterize edilmemiştir.2Etiyolojiyi netleştirmek için genellikle moleküler genetik araştırma yapılmalıdır. Tek gen mutasyon analizleri için bilgilendirilmiş onam formu alındıktan sonra kan örneğinde çalışma yapılmakta ve mutasyon analizleri sonucunda çıkan pozitif sonuçlar neticesinde hastalar genetik danışmanlık alabilmektedir. Monogenik böbrek hastalıklarıteşhis edilmesi zor olan nadir hastalıklardır. Moleküler genetik tanıda hedef genlerin seçimine yardımcı olmak için böbrek hastalıkları önde gelen tanı özelliğine göre gruplandırılmıştır (Tablo 1). Bu hastalıklardan bazıları aşağıda gözden geçirilmiştir.

 

Tablo 1. Monogenik glomerüler hastalıklar.

Hastalıklar Genetik geçiş Karakteristik özellikler Gen
•Konjenital SRNS (Finnish type) OR Konjenital nefrotik sendrom NPHS, nephrin
•SRNS tip 2 OR SRNS, FSGS NPHS, podocin
•SRNS tip 3 OR SRNS, FSGS PLCE1, phospholipase C
•SRNS tip 4 OR SRNS, FSGS CD2AP
•Pierson sendromu OR SRNS, mikrokori LAMB2, laminin-B2
•Nail-Patella sendromu OD SRNS, osteodisplazi LMX1B, LIM homeodomain protein
•Alport sendromu XD Nefrit, SND, CKD COL4A5, a5(IV)-collagen
•Leiomyomatöz ile ilişkili Alport sendromu XD CKD COL4A6, a6(IV)-collagen
•Alport sendromu OR Alport sendromu veya benign familyal hematüri COL4A3, a3(IV)-collagen
•Alport sendromu OR Nefrit, SND, CKD COL4A4, a4(IV)-collagen

SRNS: steroid dirençli nefrotik sendrom, OR: otozomal resesif, FSGS: fokal segmental glomerüloskleroz, OD: otozomal dominant, XD: X’e bağlı dominant, CKD: kronik böbrek hastalığı (chronic kidney disease).

 

  • Nefrin(NPHS1)

NPHS1 genindeki (19.kromozom üzerinde 29 ekzondan oluşur) mutasyonlar,ilk kez otozomal resesif kalıtım şekli gösteren intrauterin ve doğumda yoğun proteinüri ile karakterize Fin tipi konjenital nefrotik sendromda tanımlanmıştır.3

 

  • Podosin(NPHS2)

Pozisyonel klonlama yaklaşımıyla podosini kodlayan NPHS2’nin (1.kromozom üzerinde 8 ekzonlu) fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) dahil otozomal resesif steroid dirençli nefrotik sendroma neden olduğu gösterilmiştir.4 Genellikle başlangıç yaşı infant ya da erken çocukluk dönemidir ancak birkaç hastada erişkin dönemde başlangıç bildirilmiştir. NPHS2 ile ilişkili FSGS değişmez bir şekilde steroide dirençlidir ve genellikle siklosporine de cevabı iyi değildir.5 Her ne kadar ilk raporlarda farklı söyleniyorsa da şu an için NPHS2 mutasyonu taşıyan hastalarda posttransplant rekürrens riskinin az olduğu görüşü benimsenmektedir.5

 

  • Fosfolipaz C epsilon 1 (PLCE1)

PLCE1 hücre içi sinyal iletiminde rol alan bir enzimdir. Hastalık 2 ay ile 9 yaş arasında proteinüri ile başlamaktadır. Renal histoloji diffüz mezangial skleroz ya da FSGS ile uyumludur.

 

  • Wilms tümör-1 (WT 1)

WT1 geni 11 kromozomda 10 ekzonlu olup bir transkripsiyon faktörü kodlar. Alternatif Splicing ile 4 farklı transkript oluşturur. Ürogenital sistemin normal gelişimi için gereklidir. WT1 mutasyonları Wilms tümörü, WAGR sendromu(Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anormallikler, retardasyon), Denys-Drash sendromu, Frasier sendromu ve izole diffüz mesangial skleroz ile birliktelik göstermektedir.

 

  • CD2-associated Protein(CD2AP)

CD2AP antijen sunan hücrfe ile lenfosit arasında hücre-hücre ilişkisinde CD2 adezyon molekülüne bağlanan ligand olarak keşfedilmiştir. CD2AP geni yok edilmiş sıçanlarda FSGS benzeri lezyonlar gözlenir.

 

  • Alfa-aktinin-4(ACTN4)

Alfa aktinin-4 podositlerde yüksek oranda eksprese olup hücre iskeletiyle ilişkili bir moleküldür. Otozomal dominant FSGS ile ilişkilidir. Bu hastalarda ergenlik dönemi ya da daha sonra proteinürü çıkmaktadır. Son dönem böbrek hastalığına yavaş bir ilerleme göstermektedir.

 

  • Transient receptor potential cation channel (TRPC6)

TRPC6 hücre proliferasyonu sırasında hücreye kalsiyum girişinden sorumlu bir iyon kanalıdır.Böbrekte podosit ve glomerüler endotel hücreleri dahil olmak üzere glomerül ve tübüllerde eksprese edilir. OD FSGS ile ilişkilidir.3. veya 4. dekatta ortaya çıkmaktadır.En genç görülen hasta 17 yaşındadır. İlk 10 yıl içinde son dönem böbrek hastalığına ilerlemektedir.

 

Alport sendromu

Alport sendromu (AS) sıklıkla sensorinöral işitme kaybı ve göz tutulumu ile birlikte seyreden, ilerleyici, kalıtsal bir nefrittir.4 İlk olarak 1927’de Cecil A. Alport tarafından tanımlanmıştır.6 AS, glomerül bazal membranın (GBM) tip IV kollajen mutasyonları sonucu ortaya çıkar.Tip IV kollajen 6 farklı α zincirinden (α1- α6) oluşur ve bu 6 farklı alfa zinciri 3 ayrı kromozom (X, 2 ve 13) üzerinde 6 gen tarafından kodlanır. Genetik olarak heterojen özellik taşır. X’e bağlı resesif, otozomal resesif veya otozomal dominant kalıtım gösterebilir.7

AS tanısı, tanı kriteri olarak belirlenmiş dört kriterden en az üçünün bulunması ile konulur. Bu kriterler; ailede hematüri ve/veya kronik böbrek yetmezliği öyküsünün bulunması; böbrek biyopsisinde elektron mikroskobik karakteristik bulguların varlığı; yüksek frekansta ilerleyici sensorinöral işitme kaybı ve karakteristik göz bulgularının bulunmasıdır.8

–X’e bağlı dominant AS; etkilenen Avrupa orjinli ailelerde yaklaşık %85 geçiş şeklidir. X’e bağlı AS’li hastalarda, tip IV kollagenin alfa-5 geninde bu hastalığa yol açan 300’den fazla mutasyon saptanmıştır.9,10 Etkilenen ailelerin %5-20’sinde COL4A5 geninde majör değişiklikler; delesyonlar, insersiyonlar, kompleks yeniden düzenlenmeler şeklindedir. Tek baz değişiklikleri küçük mutasyonların yaklaşık %40’ını oluşturmakta, bunların çoğu ise COL4A5’te Gly-X-Y tekrarlayan bölgelerinde glisin kodonlarında missens mutasyonlardan oluşur.

–Otozomal resesif AS; gen mutasyonunu taşıyan ailelerin %10-15’inde görülmektedir. Genellikle nefrit hızla gelişen son dönem böbrek hastalığına ilerlemektedir. Hastaların çoğunda işitme bozukluğu tespit edilmekle birlikte oküler lezyonlar eşlik edebilmektedir. COL4A3 veya COL4A4’te homojen veya heterojen mutasyonlar izlenmektedir.

–Otozomal dominant AS; erkek bireyden erkeğe geçiş ile karakterize olup son dönem böbrek hastalığı ve işitme kaybı her zaman görülmemektedir. Genelde 50 yaş sonrası izlenmektedir. Oküler etkilenme görülmemektedir. X’e bağlı dominant formdan daha ılımlı kliniği mevcuttur. GBM kalınlaşması ve yarıklanması izlenmekte, ancak alfa IV zincir dağılımı normaldir. COL4A3 veya COL4A4 genlerinde mutasyonlar izlenmiştir.

 

Kistik,İnterstisyel ve Tümöral Hastalıklar

Kistik, interstisyel ve tümöral hastalıklar, Tablo 2’de özetlenmiştir.

 

Tablo 2. Kistik, interstisyel ve tümöral hastalıklar.

Hastalıklar Genetik geçiş Karakteristik özellikler Gen
•ODPBH tip 1 OD – Polikistik böbrek, karaciğer kistleri, beyin anevrizması, CKD PKD1, polycystin 1
•ODPBH tip 2 OD – Polikistik böbrek, CKD PKD2, polycystin 2
•ORPBH OR – Polikistik böbrek, karaciğerde fibroz, CKD PKHD1, fibrocystin
•Nefronofitizis tip 1-9 OR – Poliyüri, polidipsi, anemi, CKD NPHP1-9, nephrocystin 1-9
•Medüller kistik böbrek hastalığı OD – Yetişkin başlangıçlı CKD, hiperürisemi UMOD, Tamm-Horsfall protein
•Meckel Gruber sendromu OR – Polikistik böbrek, çoklu organ yetmezliği, perinatal ölüm MKS1; MKS3 meckelin
•Bardet Bield sendromu tip 1-12 OR – Retinis pigmentoza, polidaktili, mental retardasyon, hipogenitalizm, obezite BBS1-BBS2, BBS protein
•Tüberoskleroz tip 1-2 OD – Renal anjiomyolipom, cilt değişiklikleri, nöbet TSC1, hamartin

TSC2, tüberin
•Van Hippel Lindau sendromu OD – Lindau tm, retinal anjiomatöz, feokromasitoma, renal tm VHL, Tm süpresör gen g7
•Wilms tm-aniridi sendromu OD – Wilms tm, aniridi, büyüme geriliği WT1, WT süpresör gen
•Papiller renal hücreli karsinom OD – Papiller renal hücreli karsinom MET gen, protoonkogen

ODPBH: otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, ORPBH: otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı, OD: otozomal dominant, OR: otozomal resesif, CKD: kronik böbrek hastalığı (chronic kidney disease), tm: tümör.

 

  • Nefronofitizis

Nefronofitizis (NPHP), otozomal resesif bir kistik böbrek hastalığıdır ve yaşamın üçüncü on yılına kadar son dönem böbrek hastalığının en sık görülen genetik nedenidir. Nefrosistin olarak adlandırılan 9 farklı gendeki mutasyonlardan kaynaklanır (NPHP1-9, NPHP1L).11 Mutasyona uğrayan gene ve genin tipine göre hastalığın ağırlığı ve ekstrarenal organ tutulum oranı değişir.

Nefronofitiziste, karaciğer fibrozu, iskelet bozuklukları ve retinitis pigmentoza gibi ekstrarenal bulgularla karşılaşılabilir. Hastaların %10-20’sinde böbrek dışı belirtiler de bulunur. Joubert sendromu (serebellar ataksi), Senior-Loken sendromu (retinal dejenerasyon), Cogan sendromu (okülomotor apraksi) ve hastalığın en ağır formlarından biri olan ve ölümcül seyreden Meckel-Gruber sendromu (oksipital ensefalosel, polidaktili, büyümüş displastik böbrekler) bunlardan bir kaçıdır.12Ultrasonografide böbrekler normal veya küçülmüş olarak görülür. Tedavi semptomatiktir. Hastaların tuz kaybı ve dehidratasyondan korunmaları için yeterli tuz ve su alımına dikkat edilmelidir. Son dönem böbrek hastalığı aşamasına gelenlerde, diğer hastalardaki gibi renal replasman tedavilerine başvurulur.

 

  • Bardet Biedl sendromu

Bardet Biedl Sendromu (LMBBS); obezite, retinitis pigmentoza, hipogonadizm, mental retardasyon ve polidaktili ile karakterize, otozomal resesif geçişli genetik bir sendromdur.13 Genetik olarak heterojendir, şu ana kadar 12 gen tanımlanmıştır.14Renal disfonksiyon son zamanlarda Bardet Biedl Sendromu klinik fenotipinin altıncı komponenti olarak tanınmaktadır. Renal kist, divertikül, kalisiyel deformite, fetal lobulasyon, skar, diffüz kortikal kayıp gibi renal yapısal anomaliler sıklıkla görülmektedir.15 Daha nadir olmakla birlikte tek taraflı agenezi, renal kalkül, vezikoüreteral reflü ve hidronefroz gibi bulgular da saptanabilmektedir. Son dönem hastalarda kronik böbrek yetmezliği gelişir. Bu durum bu hasta grubu için en sık ölüm nedenidir.

 

  • Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı

ODPBH’de 4. veya 16. kromozomda genetik bozukluk saptanmıştır (4q21 ve16p13.3). Çoğunluğu 16.kromozomda (Tip 1), az bir kısmı ise 4. kromozomdadır (Tip 2). Tip 1 hastaların nerdeyse tamamında hastalarda klinik mevcut olup son dönem böbrek hastalığına götürmekte iken tip 2 hastalarda hastalık daha benign seyretmekte ve hastaların bir bölümünde son dönem böbrek hastalığı gelişmemektedir. PKD1 ve PKD2 genleri polikistin 1 ve polikistin 2’yi kodlarlar. Son yıllarda genel olarak klinik seyri daha iyi olan 3. bir gen (GANAB) saptanmıştır.

 

Tübüler Hastalıklar

 

  • Bartter sendromu ve Gitelman sendromu

Temel bozukluk henlenin çıkan kolunda klor geri emilimindedir. Zamanla hem genetik hem de fenotipik heterojenite tanımlanmıştır. Gitelman sendromu ise tiyazid duyarlı NaCl kanal defektine bağlıdır. Bununla yapısal benzerlik yakın zaman once familyal hipomagnezemi ve sekonder hipokalsemiye neden olan TRPM6 geni ile Gitelman sendromu arasında mevcuttur.16 TRPM6 genindeki mutasyonlar hayatın erken döneminde hipomagnezemik-hipokalsemik tetani ve hipokalsiyüriye neden olur.

 

  • Psödohipoaldosteronizm

            Psödohipoaldosteronizm (PHA)tip1 aldosterona azalmış cevapla ilişkilidir, hiperkalemik metabolik asidoza neden olur. Azalmış cevap ya mineralokortikoid reseptör mutasyonları ya da epitelyal sodyum kanalındadır (ENaC). ENaC’da fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar tip 1 PHA’nın otozomal resesif varyantı olup ağır bir fenotip sergiler.

 

  • Dent hastalığı ve Lowe sendromu

            Dent hastalığı X’e bağlı resesif geçişli bir tübüler bozukluk olup düşük molekül ağırlıklı proteinüri, hiperkalsiyüri ve nefrokalsinozis ile ilişkili nefrolitiyazis ile karakterizedir ve X kromozomu üzerinde bulunan CLCN5 geni tarafından kodlanan klor kanalında inaktivasyona neden olan mutasyonlar sonucu gelişir. Fosfatidil inozitol 4-5 bifosfat 5 fosfatazı kodlayan OCRL1 genindeki mutasyonla ilişkili X’e bağlı Lowe sendromunun (okülo-serebrorenal sendrom) Dent hastalığına benzer bir fenotip gösterebileceği bildirilmiştir ve buna Dent2 denilmiştir.17

 

Böbrek Hastalığı ve Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilişkili Genetik Sendromlar

Böbrek hastalığı ve otizm spektrum bozukluğu birçok genetik sendromda birliktelik göstermektedir. Örneğin, tüberoskleroz, genetik geçişli ve birden çok sistem bozukluğuyla karakterizedir. Hastaların %61’indegenellikle otizm ile ilişkilidir. %80’inde ise angiomyolipoma, kistik böbrek hastalığı ve hipertansiyon eşlik etmektedir.18 Tüberoskleroz gibi daha birçok hastalıkta bu birliktelik görülmektedir (Tablo 3).

 

Tablo 3.Böbrek hastalığı ve otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili genetik sendromlar.

Böbrek Hastalığı Genetik Sendrom
• Böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri – Bardet Biedl sendromu  BBS, Di George sendromu 22q11.2, Down sendromu trizomi 21, Fragile X FMR1, Williams sendromu7q11.23, Rubinstein Taybi sendromu CREBBP
• Tübüler hastalık – Familyal hiperkalemik hipertansiyon, psödohipoaldosteronizm tip 1 1 SLC12A, renal tübüler asidoz CA2, hiperaldosteronizm CACNA1D, Lowe sendromu OCRL
• Kistik hastalık – Tüberoskleroz kompleksi TSC1, TSC2, nefronofitizis NPHP1, NPHP6, oro-fasiyo-dijital sendrom OFD1
• Kanser – PTEN hamartom tümör sendromu PTEN, WAGR PRRG4
• Diğer – Rett sendromu, Wilson hastalığı ATP7B, nörofibromatozis NF1

 

Sonuç

Genetikteki gelişmeler sayesinde böbrek hastalıklarının tanısında önemli mesafeler alınmıştır. Monogenik hastalıkların en önemli özelliği; hastalığın etiyolojisindeki mutasyonun bilinmesiyle ona yönelik tedavi ve izlemin mümkünse yapılabiliyor olmasıdır. Nefronofitiziste biyopsi olmaksızın tanı konulabilir. Spesifik mutasyonların durumunda prognoz hakkında fikir yürütülebilir. Prenatal tanı mümkün olabilir ve hastalık alt gruplarına yönelik tedavi rejimleri belirlenebilir(NPH2 mutasyonları). İleride kompleks genetiğe sahip olan böbrek hastalıkları ile ilgili ilerlemeler kaydedilebilecektir. Bu nedenle aile hekimlerine başvuran hastalarda detaylı anamnez alınıp, böbrek fonksiyon testleri, tam idrar tetkiki ve idrarda proteinüri değerlendirilerek gereklilik halinde nefroloji ve genetik bölümlerinin olduğu bir kuruma hastaların yönlendirilmesi tanı açısından önemlidir.

 

Kaynaklar

  1. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet. 2010;375(9722):1287-95.
  2. Grünfeld JP. Monogenic renal diseases: a clinical introduction. J Nephrol. 2002;15 Suppl 6:S43-6.
  3. Kestilä M, Lenkkeri U, Männikkö M, et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein–nephrin–is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell. 1998;1(4):575-82.
  4. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome.Nat Genet. 2000;24(4):349-54.
  5. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, et al; Arbeitsgemeinschaft Für Pädiatrische Nephrologie Study Group. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome.J Am Soc Nephrol. 2004;15(3):722-32.
  6. Gillion V, Jadoul M, Aydin S, Godefroid N. ANCA vasculitis in a patient with Alport syndrome: a difficult diagnosis but a treatable disease!BMC Nephrol. 2017;18(1):105.
  7. Plevová P, Gut J, Janda J. Familial hematuria: A review.Medicina (Kaunas). 2017;53(1):1-10.
  8. van der Loop FT, Heidet L, Timmer ED, et al. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation.Kidney Int. 2000;58(5):1870-5.
  9. Lemmink HH, Schröder CH, Monnens LA, Smeets HJ. The clinical spectrum of type IV collagen mutations.Hum Mutat. 1997;9(6):477-99.
  10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males.J Am Soc Nephrol. 2000;11(4):649-57.
  11. Wolf MT, Hildebrandt F. Nephronophthisis. Pediatr Nephrol. 2011;26(2):181-94.
  12. Simms RJ, Eley L, Sayer JA. Nephronophthisis. Eur J Hum Genet 2009;17(4):406-16.
  13. Erol N, Türkmen A, Özgüner A, Yavrucu S, Erzi̇k C, Özer K. Bardet-Biedl Syndrome. Marmara Medical Journal. 2016;13(3):156-161.

14.Stoetzel C, Muller J, Laurier V, Davis EE, Zaghloul NA. Identification of a novel BBS gene (BBS12) highlights the major role of a vertebrate-specific branch of chaperonin-related proteins in Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet. 2007;80(1):1-11.

  1. Dippell J, Varlam DE. Early sonographic aspects of kidney morphology in Bardet-Biedl syndrome. Pediatr Nephrol. 1998;12(7):559-63.
  2. Walder RY, Landau D, Meyer P, et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Nat Genet. 2002;31(2):171-4.
  3. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, et al. Dent Disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet. 2005;76(2):260-7.
  4. Gipson TT, Johnston MV. New insights into the pathogenesis and prevention of tuberous sclerosis-associated neuropsychiatric disorders (TAND).F1000Res. 20179;6:F1000 Faculty Rev-859.