Böbrek Hastalıklarında Akılcı İlaç Kullanımı

Nis 11 2022

Kapalı

Böbrek Hastalıklarında Akılcı İlaç Kullanımı

Alıntılandığı Kaynak: Gül Z, Büyükuysal RL.Böbrek Hastalıklarında Akılcı İlaç Kullanımı. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:

www.bto.org.tr/yayınlarımız

Dr.Zülfiye Gül¹, Dr. R. Levent Büyükuysal²

¹Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı,

²Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

Özet

Abstract

Giriş

Akılcı Olmayan İlaç Kullanımının Sonuçları

Advers İlaç Reaksiyonun Önemi

Advers İlaç Reaksiyonları Açısından Risk Faktörleri

Böbrek Yetmezliğinin Advers İlaç Reaksiyonları Açısından Bir Risk Faktörü Olma Nedenleri

Yetmezliğin İlaç Metabolizması Üzerine Etkisi

Akılcı İlaç Kullanımı Stratejileri

Strateji 1
Strateji 2
Strateji 3
Strateji 4
Strateji 5
Strateji 6

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler. Renal yetmezlik, akılcı ilaç kullanımı, adverse ilaç reaksiyonu.

Keywords. Renal failure, rational drug use, advers drug reaction.

Özet

Akılcı olmayan ilaç kullanımının en önemli sonucu advers (ters) ilaç reaksiyonlarının ortaya çıkma riskinin artmasıdır. Söz konusu bu reaksiyonlara bağlı ölümlerin birçok hastalığın neden olduğu ölümlerden daha fazla olması konunun ne kadar önemli olduğunun bir işaretidir. Akut veya kronik böbrek yetmezliği sonucu ilaç eliminasyonu dışında diğer farmakokinetik olayların da etkilenmesi, advers ilaç reaksiyonları açısından bir risk oluşturur. Bu nedenle yetmezliği olan hastalarda ilaç tedavisinin akılcı ilaç kullanımı ilkeleri doğrultusunda yapılması advers reaksiyonların önlenmesi açısından önemlidir.

Rational Drug Use in Kidney Diseases

Abstract

The most important consequence of irrational drug use is an increased risk of developing adverse drug reactions. The fact that there are more deaths due to these reactions than deaths caused by many other diseases is a sign of how important the issue is. Acute and chronic renal failure induced alterations in drug elimination and other pharmacokinetic events create a risk for adverse drug reactions. Therefore, drug treatment in patients with renal failure in accordance with the principles of rational drug use is important in terms of preventing adverse reactions.

Giriş

Akılcı ilaç kullanımı, klinik bulgular ve bireysel özelliklerine göre en uygun ilacın, yeterli sürede, yeterli dozda, en uygun veriliş yolundan kullanılmasıdır. Bu tanımlama Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1985 yılında yapılmış olmasına karşın,^1,2 konu ile ilgili sağlık politikaları ve düzenlemelerin ülkemizde uygulanması biraz geç olmuştur. 2 Ekim 2010 tarihinde bakan oluru ile “Akılcı İlaç Kullanımı Birimi”, 19 Mart 2012 tarihinde ise Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bünyesinde “Akılcı İlaç Kullanımı, İlaç Tedarik Yönetimi ve Tanıtım Dairesi” kurulmuştur (www.akilciilac.gov.tr). Akılcı ilaç kullanım ilkeleri ve uygulanmasından sorumlu taraflar Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. Akılcı ilaç kullanım ilkeleri ve sorumlu taraflar.

İlkeler

Sorumlu taraflar

• Doğru tanı

• Doğru ilaç

• Doğru süre

• Doğru doz

• Etkililik

• Güvenlilik

• Doğru uygulama yolu

• Maliyet

• Ulaşılabilirlik

• Hekim

• Eczacı

•Hemşire

• Diğer sağlık personeli

• Hasta/Hasta yakını

• Üretici firma

• Düzenleyici otorite

• Akademi, medya, meslek odaları, vb.

Akılcı Olmayan İlaç Kullanımının Sonuçları

Akılcı olmayan ilaç kullanımının en önemli sonucu “advers ilaç reaksiyonu (AİR)” veya “advers olayların” ortaya çıkma riskinin artmasıdır. Tedavinin başarısızlığı, hasta için istenmeyen etkilerin görülmesi, hastaneye yatış veya yatış süresinin uzaması ve tedavi maliyetinin artması akılcı olmayan ilaç kullanımının neden olduğu advers ilaç reaksiyonu ve advers olayların başlıcalarıdır.

AİR, tedavi dozlarında kullanılan bir ilacın terapötik etkisine ek olarak ortaya çıkan amaçlanmamış ve/veya zararlı etkisidir. Ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede kalma süresinin uzamasına, kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe, konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura neden olan etki “ciddi advers reaksiyon” olarak nitelendirilir. İlaca ait kısa ürün bilgileri ile niteliği, şiddeti veya sonlanımı açısından uyumlu olmayan advers etki de “beklenmeyen advers reaksiyon” dur. Advers olay ise bir ilacın uygulanmasını takiben ortaya çıkan istenmeyen bir durum veya deneyimdir; mutlaka tedavi ile nedensel bir ilişkisinin bulunması şart değildir.

Adversİlaç Reaksiyonun Önemi

Avrupa’da 2000-2014 yılları arasında yayınlanmış 47 makalenin ele alındığı bir çalışmada, AİR nedeniyle hastaneye başvuru oranının %3.5; hastanede yatan kişilerde bu reaksiyonların görülme oranının ise %11.9 olduğu görülmüştür.³ Yine bu çalışmada hastanede yatan kişilerde AİR’e bağlı ölüm oranının %0.05-0.5 arasında değiştiği saptanmıştır. Bir yılda hastaneye yatan kişi sayısı ile gözlenen en düşük ve en yüksek ölüm oranları birlikte değerlendirildiğinde, AİR’e bağlı hastanede meydana gelen ölüm sayısının 42,000-419,000 arasında değiştiği ileri sürülmüştür.³ Avrupa Birliğinin konu ile ilgili hazırladığı rapor, durumun ne kadar vahim olduğunu ortaya koymaktadır.⁴ Bu rapora göre birliğe bağlı ülkelerde yılda 2.5-8.4 milyon kişi AİR nedeni ile hastaneye gitmektedir; bu sayı hastaneye yapılan başvuruların yaklaşık %3-10’una karşılık gelmektedir. Bu reaksiyonların neden olduğu ekonomik kaybın ise 60 milyar Euro’dan fazla olduğu bildirilmiştir.

Akılcı olmayan ilaç kullanımının bir sonucu olarak ortaya çıkan AİR ile ilgili benzer rakam veya oranlar ABD ve diğer ülkeler için de söz konusudur. Çalışma sonuçları biraz abartılı gibi görünse de gözlenen en düşük ölüm oranları bile ele alınsa, AİR’den kaynaklanan ölüm oranının diyabet, pnömoni gibi birçok hastalığın neden olduğu ölüm oranından çok daha yüksek olduğu görülmektedir; bazı kaynaklara göre 3., bazı kaynaklara göre ise 4. veya 5. ölüm nedeni olan AİR’in önemi her geçen yıl biraz daha artmaktadır.^5,6

Aşağıdaki grafikler, Web of Science arama motorunda, ana konusu “adverse drug reactions” veya “adverse drug events” olan yayınlar tarandığında, her iki konu ile ilgili olarak yıllara göre yayınlanan makalelerin sayısını vermektedir. Ana konusu “adverse drug reactions” içeren yayın sayısı 2000 yılında 523 iken, bu sayı 2010’da 1,318’e, 2019 da 2,722’ye yükselmiştir. Yayınlanan makalelerdeki benzer artış, konusu “adverse drug events” olan makaleler için de geçerlidir. Konu ile ilgili olarak 2000 yılında 838 olan makale sayısı, 2019 yılında yaklaşık 5 kat artarak 4,944’e çıkmıştır.

Şekil 1. Web of Science kaynağına göre, 2000 yılından günümüze, ana konusu (main topic) “adverse drug reactions” veya “adverse drug events” olan makale sayıları.

Konunun önemini ortaya koymak adına, nefroloji veya diyaliz hastalarında AİR veya advers olayların görülme oranları ve risk faktörlerinin saptanması amacı ile yapılmış çalışmalardan birkaçının sonuçları aşağıda özetlenmiştir (Tablo 2). İlk çalışmada, “Healthcare Cost and Utilization Project” kapsamında, 2008-2013 yılları arasında, Amerika Birleşik Devletleri’nde 33 eyaleti kapsayan, toplam 945 hastanenin acil kliniklerine başvuran, içleme kriterlerini karşılayan diyaliz hastası olan (n=197,650) ve olmayan (n=9,474,763) kişilerde advers olay görülme oranları ve risk faktörlerinin ortaya konması amaçlanmıştır. Diyaliz hastalarının advers olaya maruz kalma riskinin yaklaşık 10 kat daha yüksek olduğu gözlenmiştir.⁷ İkinci çalışmada,Ontario-Kanada’da yaşayan ve kalsiyum kanal blokeri (amlodipin, felodipin, nifedipin, diltiazem veya verapamil) kullanırken, kendilerine klaritromisin (n=96,226) veya azitromisin (n=94,083) reçete edilen 65 yaş ve üstü hastaların (ortalama yaş 76) dahil edildiği popülasyon temelli retrospektif cohort çalışmasıdır. Akut böbrek hasarı veya hipotansiyon nedeni ile hastaneye yatış ve tüm nedenlere bağlı meydana gelen ölümler saptanarak istatistiksel olarak değerlendirilmiştir.Kalsiyum kanal blokeri bir ilaç kullanırken tedaviye eklenen klaritromisinin, akut böbrek hasarı gelişmesi açısından, azitromisinden daha riskli bir ilaç olduğu saptanmıştır.⁸Üçüncü çalışmada, glomerüler filtrasyon hızı (GFR: glomerular filtration rate) 60 mL/dak/1.73 m²’den düşük olan 3,033 kronik böbrek hastalığı olan hasta (%65’i erkek) iki yıl boyunca izlenmiştir. Advers ilaç reaksiyonları ile ilgili kayıtlar incelenerek, bu reaksiyonların olası nedenleri ve önlenebilirlikleri değerlendirilmiştir.Ortalama yaşları 69 (60-76) olan hastaların %55’nin GFR değeri ≥30 mL/dak/1.73 m², %45’nin ise <30 mL/dak/1.73 m²idi. Kronik böbrek hastalığı ciddi AİR açısından önemli bir risk faktörü olduğu, ancak gerekli dikkat gösterilirse bu reaksiyonların önemli bir kısmının önlenebilir nitelikte olduğu bildirilmiştir.⁹

Tablo 2. Nefroloji veya diyaliz hastalarında advers ilaç reaksiyonları veya advers olayların görülme oranları ve risk faktörlerinin saptanması amacı ile yapılmış çalışmaların sonuçları.

No	Bulgular
7	• Çalışma dönemi içinde saptanan advers olay oranları: – diyaliz hastaları (%6.58-8.85) > diğer hastalar (%0.46-0.54)* • Advers olay nedeni ile acile gelen hastaların hastaneye yatış oranları: – diyaliz hastaları (%88) > diğer hastalar (%58)* • Yatışı yapılan hastaların yatış süreleri: – diyaliz hastaları (4.2 gün) > diğer hastalar (3.1 gün)* • En fazla advers olaya neden olan ilaçlar: – antikoagülanlar > hormonal ilaçlar > NSAID > kardiyovasküler sistem ilaçları > antibiyotikler > psikoterapik ilaçlar
8	• KKB bir ilaç kullanırken klaritromisin veya azitromisin reçete edilen hastalarda akut böbrek hasarı gelişme oranları: – klaritromisin (n=420; %0.44) > azitromisin (n=208; %0.22), OR: 1.98 • Gelişen hipotansiyon nedeni en fazla yatışa neden olan ilaç: – klaritromisin (n=111; %0.12) > azitromisin (n=68; %0.07), OR: 1.60 • Tüm nedenlere bağlı ölümler karşılaştırıldığında: – klaritromisin (n=984; %1.02) > azitromisin (n=555; %0.59), OR: 1.74 • KKB ile karşılaştırıldığında, en yüksek riskin nifedipinde olduğu saptanmış: – nifedipin (OR: 5.33) > felodipin (OR: 2.97) > amlodipin (OR: 1.61) > diltiazem (OR: 1.36) > verapamil (OR: 0.97)
9	• Hastaların kullandıkları ortalama ilaç sayıları 8 (5- 10) • İki yıl boyunca meydana gelen AİR sayısı: – 751 advers reaksiyon / 536 hasta • Direkt veya indirekt 16 hastanın ölümüne neden olan ciddi advers reaksiyonların sayısı: – 150/125 hasta (bunların %32’si önlenebilir nitelikte) • En fazla advers reaksiyona neden olan ilaçlar: – renin-anjiyotensin sistem inhibitörleri (%15), antitrombotik ilaçlar (%14), diüretikler (%10) • En fazla ciddi advers reaksiyona neden olan ilaç grubu: – antitrombotikler (%34) • Ciddi adverse reaksiyonlarının ortaya çıkma oranı: – GFR’si <30 mL/dak/1.73 m² olanlar hastalarda daha yüksek, HR: 1.60 – 10’dan fazla ilaç kullananlarda daha yüksek, HR: 1.70

No: kaynak numarası, NSAID: nonsteroid antiinflamatuvar ilaç, KKB: kalsiyum kanal blokeri, OR: odds ratio, GFR: glomerüler filtrasyon hızı (glomerular filtration rate), AİR: advers ilaç reaksiyonu, HR: hazard ratio.*p<0.001

Advers İlaç Reaksiyonları Açısından Risk Faktörleri

Etken maddeleri ve farmasötik şekilleri aynı bile olsa, ilaçların terapötik etkileri veya AİR’in şiddeti herkeste aynı değildir. Birçok faktör ilaç etkisinin değişmesine neden olur. Söz konusu bu faktörler aynı zamanda AİR için de risk faktörleridir.^10,11Bu nedenle “akılcı ilaç kullanımının” en temel ilkelerinden bir tanesi, etkiyi değiştiren bu faktörlerin dikkate alınarak ilaç reçete edilmesidir (Şekil 2).Şekil 2’de ifade edildiği gibi “ilaç etkisini değiştiren faktörler” gerçekte AİR veya advers ilaç olayları açısından da risk faktörleridir. Burada belirtilmemiş olan, ancak advers reaksiyonlar açısından risk yaratan diğer iki faktör “hastanede yatma” ve “hastanın tedavi gördüğü kliniktir”. Yapılan çalışmalar AİR’in yatan hastalarda daha yüksek olduğunu, klinikler karşılaştırıldığında ise yoğun bakım ünitelerinin daha riskli yerler olduğunu ortaya koymuştur.^12,13

Şekil 2. İlaç etkisini değiştiren faktörler.

Böbrek Yetmezliğinin Advers İlaç Reaksiyonları Açısından Bir Risk Faktörü Olma Nedenleri

İlaç ve/veya metabolitlerinin vücuttan atılmasında rol oynayan en önemli organ böbreklerdir. Glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon veya tübüler reabsorbsiyon mekanizmalarının aracılık ettiği bu farmakokinetik olayların yetmezlik sonucu baskılanması, özellikle tekrarlanan dozlarda ilaç kullanılması durumunda dolaşımdaki ilaç ve/veya metabolit düzeylerinin giderek yükselmesine neden olur. Bu da terapötik etki ve AİR’in ortaya çıkma riskini arttırır. Benzer şekilde, böbrekler üzerine toksik etki potansiyeli yüksek olan ilaçların özellikle yetmezlik açısından riskli hastalarda kullanılması da AİR’in ortaya çıkmasına neden olabilir.

Yukarıda ifade edildiği gibi böbrek yetmezliğinin etkilediği en önemli farmakokinetik olay, ilaç ve/veya metabolitlerinin vücuttan atılması olan “eliminasyon” aşamasıdır. Ancak yetmezliğin ilaç farmakokinetiği üzerine olan etkisi bununla sınırlı değildir. Aşağıda belirtildiği gibi yetmezlik, eliminasyon dışındaki diğer farmakokinetik olayları da etkileyerek ilaç etkisinde değişikliğe ve/veya AİR’in ortaya çıkmasına neden olabilir (Tablo 3).^14,15

Tablo 3. Böbrek yetmezliğinin ilaç eliminasyonundaki azalma dışında neden olabileceği diğer farmakokinetik değişiklikler.^14,15

Farmakokinetik değişiklikler

• Üremik hastalarda mide boşalma hızı yavaşlamıştır (gastroparesiz). Bu durum ilaçların absorbsiyon yerlerine ulaşmasını, dolayısı ile etkilerinin başlamasını geciktirebilir

• Üremi nedeni ile kan-beyin bariyerindeki geçirgenliğin artması santral sinir sistemi üzerine etkili ilaçlara duyarlılığı arttırabilir

• Nefrotik sendrom, konjestif kalp yetmezliği veya siroz sonucu gastrointestinal kanalda gelişen ödem bazı ilaçların absorbsiyonlarında (ör. furosemid) azalmaya neden olabilir

• Böbrek yetmezliğine bağlı olarak ortaya çıkan bulantı ve kusma oral yoldan alınan ilaçların absorbsiyonunu olumsuz etkileyebilir

• Yetmezlik sonucu gelişen ödem veya asit, proteine bağlı veya hidrofilikliği yüksek ilaçların (vankomisin vb.) sanal dağılım hacimlerini (Vd) arttırabilir

• Üremi asitik ilaçların (asetisalisilik asit, fenitoin, valproik asit vb.) plazma proteinlerine bağlanmasını değiştirebilir. Hipoalbüminemi ve plazma proteinlerine bağlanmadaki değişiklik, yüksek bağlanma özelliği gösteren fenitoin gibi ilaçların serbest düzeylerinin yükselmesine neden olur. Bu durum, dolaşımdaki seviyesi normal düzeyde bile olsa ilaç toksisitesinin ortaya çıkmasına neden olabilir.

• Üremi ilaçların dokuya bağlanmasını azaltarak (ör. digoksin) sanal dağılım hacimlerinin azalmasına neden olabilir.

Yetmezliğin İlaç Metabolizması Üzerine Etkisi

Kronik böbrek yetmezliğinin ilaç metabolizmasını etkilendiği bilinmekle birlikte, bunun altında yatan mekanizmalar çok net değildir. İnsan ve hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre olası mekanizmalar şunlardır:¹⁶

– Gen transkripsiyonu ve protein translasyonundaki değişiklikler

– Hemoprotein sentezinin inhibisyonu sonucu CYP ekspresyonunda azalma

– NADPH gibi ko-faktörlerin deplesyonu

– Dolaşımdaki üremik maddeler nedeni ile CYP’nin direkt inhibisyonu

– Bunun tam aksine az sayıda bazı ilaçların klerenslerinin yetmezliği olan hastalarda arttığı da bildirilmiştir (bumetanid, fenitoin, fosinopril, nifedipin, sefpiramid, sulfadimidin vb.)

Bazı ilaçlar veya bunların Faz 1 metabolitleri glukuronat konjügatlarına dönüşerek böbrekler aracılığı ile elimine olurlar. Dolayısı ile yetmezlik durumunda glukoronat metabolitlerinin dolaşımdaki düzeyleri artar. Bu da glukuronat metabolitlerinin tekrar ana moleküle hidrolizine ve sonuçta ilaç düzeyinde yükselmeye neden olabilir (ör. ketoprofen). Aşağıda Tablo 4’te kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda non-renal (renal olmayan) klerensi azalan veya oral biyoyararlanımı artan ilaçlara örnekler verilmiştir.¹⁶

Tablo 4. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda non-renal klerensi azalan ve/veya oral biyoyararlanımı artan ilaçlar.¹⁶

İlaçlar

• Alfuzosin

• Aliskiren

• Aprepitant

• Asiklovir

• Aztreonam

• Bupropion

• Darifenasin

• Desmetildiazepam

• Didanosin

• Dihidrokodein^2,3

• Duloksetin

• Enkainid

• Eprosartan

• Eritromisin²

• Felbamat

• 5-Fluorourasil

• Guanadrel

• İmipenem

• İzoniazid

• Kaptopril

• Karvedilol

• Kaspofungin

• Ketoprofen³

• Ketorolak

• Kuinapril

• Lantanyum

• Lidokain

• Lemofloksasin

• Losartan

• Lovastatin

• Metoklopromid

• Minoksidil

• Morfin

• Nikardipin²

• Nimodipin

• Nitrendipin

• Nortriptilin

• Oksprenolol^2,3

• Prokainamid⁴

• Propoksifen²

• Propranolol

• Raloksifen

• Ranolazin

• Reboksetin

• Repaglinid

• Roksitromisin

• Rosuvastatin

• Sefepim

• Sefmenoksim

• Sefmetazol

• Sefotaksim

• Sefonisid

• Sefsulodin

• Seftibuten

• Seftizoksim

• Seftriakson

• Sibenzolin

• Siklofosfamid

• Silastatin

• Simetidin

• Simvastatin

• Siproloksasin

• Solifenasin

• Sparfloksasin

• Tadalafil

• Takrolimus

• Telitromisin

• Valsartan

• Vankomisin

• Vardenafil

• Varfarin

• Verapamil²

• Zidovudin³

¹Belirtilmemiş olanlar dışındakiler CYP 450 enzimleri tarafından oksidasyon ile metabolize olurlar.

²Renal olmayan klerensdeki azalma yanında, oral biyoyararlanımı da artan ilaçlar.

³O-glukuronidasyon ile metabolize olan ilaçlar.

⁴N-asetilesyona uğrayan ilaçlar.

Akılcı İlaç Kullanımı Stratejileri

“Akılcı İlaç Kullanımı” adına akut- kronik böbrek yetmezliği hastalarında ilaç tedavisine başlamadan önce, tedavi süresince veya sonrasında uygulanması önerilen stratejiler aşağıda verilmiştir.^15,17

Strateji 1

Hastanın geçmiş ve/veya mevcut klinik bilgilerini değerlendirin. Bu değerlendirmeyi yaparken ilaç etkisini değiştirebilecek aşağıda belirtilen hasta ile ilgili bütün özellikleri sorgulayın ve kaydedin. Hastanın;

Yaşı
Cinsiyeti
Mevcut başka bir hastalığın varlığı
Halen kullandığı ilaçlar
AİR hikayesi
Varsa genetik polimorfizm bilgileri
Beslenme alışkanlıkları
Alkol veya sigara alışkanlığı
Varsa kullandığı bitkisel veya diğer destek ürünleri

Strateji 2

Hastanın yaşı, vücut boyutu, etnik köken ve eşlik eden hastalık durumuna göre en uygun yöntemlerle glomerüler filtrasyon hızını (GFR: glomerular filtration rate) ve kreatinin klerensi değerlerini saptayınız. Günümüzde GFR’nin değerlendirilmesinde serum kreatinin konsantrasyonuna dayanan hesaplama formüllerinin kullanımı önerilmektedir. GFR’nin hesaplamasında en sık kullanılan ve en kabul görmüş olanlar Cockcroft-Gault ve MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formülleridir (Tablo 5).¹⁸

Tablo 5.Cockcroft-Gault ve MDRD formülleri.¹⁸

Cockcroft-Gault formülü

• GFR = (140-Yaş) x Vücut Ağırlığı (kg) / 72 x Serum Kreatinin (mg/dL) [Kadınlar için x 0.85]

– Bu formülün karaciğer yetmezliği, ciddi ödemi, belirgin kas kitle kaybı ve aşırı obez olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formülü

• MDRD = 186 x Serum Kreatinin – 0.999 x Yaş – 0.176 x Üre – 0,170 x Albümin 0.318 [Kadınlar için x 0.742] , [Siyah ırk için x 1.210]

– MDRD formülü çocuklar, hamileler ve hiperfiltrasyon ile ilişkili yüksek GFR durumlarında yanlış sınıflandırmaya neden olabilir.

– Ayrıca kas kitlesi normal olmayan hastalarda (ampütasyon, paralizi, kas hastalıkları), düşük vücut kitle indeksi (<18.5 kg/m²) olan kişilerde, yüksek veya düşük kreatin/kreatinin alımı (diyet katkıları, vejeteryanlar) olan durumlarda güvenilir olmayabilir.

Strateji 3

İlaç etkisini değiştirebilecek hasta ile ilgili faktörleri ve varsa kullanmakta olduğu ilaçları da dikkate alarak reçete edilecek ilaçlara karar verin. Özellikle;

Yaşlı hastalara,
Yetmezlik dışında komorbiditesi olanlara
Kadınlara ilaç reçete ederken ve
Terapötik indeksi dar ilaçlar düşünüldüğünde daha dikkatli olunmalıdır.

Strateji 3.1

“Yaşlanmanın” ilaç etkisini değiştiren en önemli faktörlerden biri olduğu unutulmamalıdır. Yaşlanma ile birlikte¹⁹;

– Kişide mevcut hastalıkların sayısının artması, kullanılan ilaç sayı ve çeşitliliğinin artmasına (polifarmasi) ve buna bağlı olarak ilaç-ilaç etkileşmesi riskinde artmaya neden olur.

– Vücut total su ve kas kitlesinde azalma, göreceli olarak vücut yağ kitlesinde %15-30 artış söz konusudur. Buna bağlı olarak suda çözünürlüğü yüksek polar yapıdaki ilaçların dağılım hacimlerinde küçülme, yarılanma ömründe kısalma, plazma konsantrasyonunda, dolayısı ile terapötik etki ve AİR’de artma beklenmelidir (etanol, digoksin, gentamisin, levodopa, morfin, propisillin, simetidin vb.).

– İlaçların bağlandığı albümin düzeyi ortalama %20 azalır. Malnütrisyon ile birlikte bu oran artabilir. Albümine çok yüksek oranda bağlanan asitik ilaçların (fenitoin, naproksen, tolbutamid, varfarin vb.) plazma proteinlerine bağlanma oranları değişebilir.

– Bazik ilaçların bağlanma gösterdiği alfa-1 asit glikoproteinlerin düzeyi, yaşla ilişkili olarak birçok hastalıkta (kanser, inflamatuvar rahatsızlıklar vb.) artar. Sonuçta bu proteinlere bağlanan bazik ilaçların (imipramin, kinidin, lidokain, propranolol vb.) serbest fraksiyonlarında azalma meydana gelebilir.

– Böbrek fonksiyonları, özellikle de GFR azalır. Sonuçta suda çözünürlüğü yüksek antibiyotikler, diüretikler, beta blokerler, lityum, digoksin, NSAID gibi ilaçların renal klerensleri azalır. Özellikle aminoglikozid antibiyotikler, digoksin, lityum gibi terapötik indeksi dar ilaçlar için advers reaksiyon riski artar.

– Karaciğer kitlesinde (%25-35) ve kan akımında (≥40) azalma söz konusudur. Metabolizması akımla kısıtlılık gösteren yüksek ekstraksiyonlu ilaçların metabolizmalarında azalma ve etkilerinde artma beklenmelidir (propranolol, kalsiyum kanal blokörleri, trisiklik antidepresanlar, morfin vb.). Presistemik eliminasyonu yüksek ilaçların sistemik biyoyararlanımlarında artma söz konusu olabilir (örneğin propranololün presistemik eliminasyonu %45, morfinin ise %35 oranında azalır ve sistemik biyoyararlanımları artar).

– Karaciğerde metabolizmadan sorumlu enzim aktivitelerinde değişiklik söz konusu olabilir.

– Farmakokinetik değişiklikler yanında, reseptör yoğunluğu, reseptör yapısı veya sinyal ileti yolaklarında değişiklikler de yaşlıların ilaçlara olan duyarlılığı etkileyebilir.

Renal yetmezliği olan yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılması gereken ilaçlar Tablo 6’da verilmiştir.²⁰

Tablo 6. Renal yetmezliği olan yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılması gereken ilaçlar.²⁰

İlaç	Neden olabileceği advers reaksiyon veya olaylar
• Alfa-adrenerjik blokörler	– Bradikardi, ortostatik hipotansiyon
• Aminoglikozidler	-Nefrotoksisite, otovestibular toksisite
• Antiaritmik ilaçlar (amiodaron, dronaderon, kinidin, propafenon, sotalol)	-Tiroid veya pulmoner fonksiyon bozuklukları, QT intervalinde uzama
• Azatioprin	-Kemik iliği baskılanması ve lökopeni
• Digoksin	-GFR hızı düşük hastalarda 0.125 mg/gün’ün üzerindeki dozlarda toksisitede artma riski
• Kinolon grubu ilaçlar	– Tendinitis, akut böbrek hasarı
• Metformin	-GFR 30 mL/dak’nın altında olan hastalarda laktik asidoz gelişme riski
• Nifedipin (hemen salıverilen)	-Hipotansiyon, serebral veya miyokart iskemisi riskinde artma
• Nitrofurantoin	-Pulmoner toksisite riski, GFR <30 mL/dak ise kullanılmamalıdır
• NSAID, diltiazem, verapamil, antidiyabetik glitazon grubu ilaçlar	-Sıvı retansiyonu
• Potasyum tutucu diüretikler	-Hiperkalemi
• Proton pompa inhibitörleri	-Kemik kırılması ve infeksiyon riskinde artma, kognitif fonksiyon azalması ve hipomagnezemi
• Spironolakton veya triamteren	-GFR 30 mL/dak’nın altındaki hastalarda hiperkalemi riski
• Vitamin A	– Retinol bağlayıcı protein düzeyinde artma
• Vitamin C	-Dokularda insolubl okzalat birikme riski

GFR: glomerüler filtrasyon hızı (glomerular filtration rate).

Strateji 3.2

Kadınlara ilaç reçete ederken biraz daha dikkatli olumalıdır.Kadın-erkek arasındaki fizyolojik farklılıklar, ilaçların farmakokinetik ve farmakodimanik özelliklerini, dolayısı ile etkisini değiştirebilir. Bu farklılıklar nedeni ile kadınların, %50-75 gibi daha yüksek oranda ilaçların yan etkilerine maruz kaldıkları veya bu etkilerden şikayet ettikleri bildirilmiştir.²¹ Aşağıda etkileri kadınlarda farklılık gösteren ilaç grupları şematize edilmiştir (Şekil 3).²²

Şekil 3. Kadınlarda farkılık gösteren ilaç grupları.²²

Etkilerinin kadınlarda farklılık gösterdiği bildirilen ilaç gruplarından bazıları (yukarıya doğru olan ok etkinin kadınlarda daha yüksek, aşağıya doğru olan ok ise daha düşük olduğunu ifade etmektedir.

Strateji 3.3

Komorbiditesi olan hastaların AİR’e daha duyarlı olduğunu düşünerek ilaç önerisinde bulunulmalıdır. Renal yetmezlik dışında komorbiditesi olan hastalarda kullanılan ilaçlar, direkt veya indirekt olarak böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir. Özellikle böbrek fonksiyonları üzerine olumsuz etki gösteren veya terapötik indeksi dar ilaçların yetmezliği olan hastalarda kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer bu özellikte ilaçların mutlaka kullanılması gerekiyorsa, uygun doz ayarlamalarını yapmalı ve hastalar yakından izlenmelidir (Tablo 7 ve 8).^23,24 Böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olan ilaçların ve buna aracılık eden etki yerleri Tablo 9’da gösterilmiştir.²³

Tablo 7. Yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmeyen veya mutlaka kullanılacaksa doz ayarlaması gerektiren ilaçlardan bazıları.²³

Gruplar	İlaçlar
• ACE inhibitörleri	– Enalapril, isinopril, kaptopril, perindopril, ramipril vb.
• Analjezik ilaçlar	-Aspirin, morfin, meperidin, NSAID, tramadol
• Antiaritmik ilaçlar	-N-asetilprokainamid, prokainamid
• Antibiyotikler	-Aminoglikozidler, aztreonam, , ﬂuorokinolonlar, imipenem, meropenem, nitrofurantoin, penisilinler, sefalosporinler, sulfonamidler, vankomisin
• Antikoagülanlar	-Enoksaparin, tiroﬁban
• Antiepileptikler	– Gabapentin, topiramat, vigabatrin
• Antifungal ilaçlar	– Flukonazol, ﬂusitosin, itrakonazol, terbinaﬁn
• Antigut ilaçlar	– Allopürinol, kolşisin
• Antihistaminik ilaçlar (H1- blokörleri)	– Akrivastin, loratidin, setirizin
• Antihistaminik ilaçlar (H2-blokörleri)	– Famotidin, ranitidin, simetidin
• Antineoplastik ilaçlar	– Bleomisin, etoposid, ﬂudarabin, hidroksiüre, karboplatin, metoteraksat, nitrosoüre
• Antiviral ilaçlar	– Asiklovir, amantadin, didanosin, famsiklovir, foskarnet, gansiklovir, lamivudin
• Betablokerler	– Asebutolol, atenolol, nadolol, sotalol
• Diuretikler	– Asetazolamid, amilorid, mannitol, spironolakton, tiyazidler, triamteren
• Fibratlar	– Bezaﬁbrat, kloﬁbrat
• Hipoglisemik ilaçlar	-Akarboz, insulin, metformin, sulfonilüre ilaçlar
• Kas gevşeticiler	-Alkuronium, metokurin, tubokurarin
• Diğerleri	-Digoksin, metoklopramid, pentoksifilin, traneksamik asit

Tablo 8. Yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılması gereken terapötik indeksi dar ilaçlardan bazıları.²⁴

Gruplar	İlaçlar
• Antibiyotikler	– Aminoglikozidler (amikasin, gentamisin, tobramisin), kloramfenikol, klindamisin, vankomisin
• Antikoagülanlar	– Aseokomarol, dikumarol, dabigatran, heparin, varfarin
• Antiepileptikler	– Etosüksimid, gabapentin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigin, valproik asit
• Antifungal ilaçlar	– Amfoterisin B
• Barbitüratlar	– Tiyopental
• Bronkodilatörler	– Aminofilin, teofilin
• İmmünsüpressif ilaçlar	– Azatioprin, mikofenolat mofetil, siklosporin, sirolimus, takrolimus
• Anti-kanser ilaçlar	– Bütün sitotoksik ilaçlar
• Kardiyak ilaçlar	– Amiodaron, digoksin, dofetilid, flekainid, kinidin, prokainamid, sotalol
• Opioidler	– Alfeantanil, fentanil, meperidin
• Proteaz inhibitörleri	– Atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir
• Psikiyatrik ilaçlar	– Antidepresanlar (amitritilin, amoksapin, doksepin, desipramin), lityum, pimozid, valproik asit
• Tiroid ilaçları	– Levotiroksin

Tablo 9. Böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olan ilaçlar ve buna aracılık eden etki yerleri.²³

Böbrek disfonksiyonu	İlaçlar
• Akut / alerjik interstisyel nefrit	– ACE inhibitörleri, allopürinol, aminoglikozidler, asetaminofen, asiklovir, fenitoin, fenobarbital, indinavir, karbamazepin, lityum, loop diüretikler, mesalazin, metil dopa, NSAID, omeprazol, penisilamin, penisilinler, propiltiyourasil, radyokontrast ilaçlar, ranitidin, rifampisin, sefalosporinler, siklosporin, simetidin, siprofloksasin, sülfonamidler, tiyazid diüretikler, triamteren, valproik asit, vankomisin, varfarin
• Akut tübüler nekroz	– Adefovir, ağır metaller, amfoterisin , aminoglikozidler, asetaminofen, bitkisel ilaçlar, dekstran, foskarnet, herbisitler, ifosfamid, immünglobülin, kokain, mannitol, organik solventler, pentamidin, radyokontrast ilaçlar, sidofovir, sisplatin, sükroz, tenofovir
• İntratübüler / postrenal obstrüksiyon	– Antikolinerjikler, asiklovir, atenolol, dihidroergotamin, ergotamin, etilen glikol, foskarnet, gansiklovir, hidralazin, indinavir, metotreksat, NSAID, triamteren, trisiklik antidepresanlar, sülfonamidler, yüksek dozda oral fosfat
• Vasküler etkiler (trombotik anjiyopati)	– ACE inhibitörleri, amfoterisin B, anjiyotensin-1 antagonistleri, diüretikler, interferon, interlökin-2, NSAID, radyokontrast ilaçlar, siklooksijenaz-2 inhibitörleri, siklosporin, takrolimus, vazodilatörler
• Vasküler etkiler (renal vazokonstriksiyon)	– ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, kokain, norepinefrin, NSAID, radyokontrast ilaçlar, siklosporin, takrolimus
• Kronik renal yetmezlik	– İfosfamid, kronik analjezik suiistimali, lityum, mesalamin, nitrozüre, siklosporin, sisplatin, takrolimus

Strateji 4

Hastanın kinik tablosuna göre en güvenilir ilaç dozu ve veriliş sıklığını saptanmalıdır.

– Kullanılması düşünülen ilacın farmakokinetik özellikleri ve hastanın glomerüler filtrasyon, kreatinin klerensi veya etkiyi değiştirebilecek diğer faktörleri de dikkate alarak verilmesi gereken ilaç dozu hesaplanır. Eğer mümkünse yetmezlik durumunda doz ayarlaması gerektirmeyen ilaçlar seçilir. Ancak bu özellikte bir ilaç seçilmiş olsa bile, yetmezliği ileri derecede olan hastalarda ilaç dozu alınan yanıta göre titre edilir ve hasta yakından izlenir.

– Yetmezlikli hastalarda yükleme dozunda değişiklik yapmak genellikle gereksizdir. Ancak idame tedavisinde dozun azaltılması, doz intervalinin uzatılması veya kombinasyona gidilmesi düşünülmelidir.

Renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerektiren ve gerektirmeyen ilaçlar Tablo 10’da verilmiştir.^25,26

Tablo 10. Renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerektiren ve gerektirmeyen ilaçlar.^25,26

Gruplar	İlaçlar
Antimikrobiyal ilaçlar
• Gerektirenler	– Amantadin, amikasin, amoksisilin, amoksisilin/klavulanat, ampisilin, ampisilin/sulbaktam, aztreonam, daptomisin, delafloksasin, emtrisitabin, eritromisin, ertapenem, etambutol, fidaksomisin, flukonazol, flusitozin, fosfomisin, gentamisin, imipenem, klaritromisin, kolistin (iv), levofloksasin, meropenem, penisilin g, piperasilin, pirazinamid, polimiksin B, rimantidin, sefaleksin, sefazolin, sefepim, sefoksitin, sefotaksim, seftarolin, seftazidim, seftazidim/avibaktam, seftolozan/tazobaktam, sefuroksim (iv), siproloksasin, telavansin, tenofovir, tetrasiklin, tikarsilin, tobramisin, trimetopirim/sülfametoksazol, vankomisin (iv), vorikonazol (iv)
• Gerektirmeyenler	– Albendazol, amfoterisin B, azitromisin, dikloksasilin, diritromisin, doksisiklin, itrakonazol, izoniazid, klindamisin, kloksasilin, kloramfenikol, kuinupristin/dalfopristin, levamizol, linezolid, mebendazol, metronidazol, minoksilin, misafungin, moksifloksasin, nafsilin, oksasilin, ornidazol, penisilin VK, PAS, pefloksasin, pentamidin, posakonazol, prazikuantel, primetamin, rifabutin, rifampin, roksitromisin, sefoperazon, seftriakson, sparfloksasin, spektinomisin, tedizolid, telitromisin, tigesiklin, tinidazol, tiabendazol, trovafloksasin
Antihipertansif ilaçlar
• Gerektirenler	– Diüretikler: amilorid, asetazolamid, bendroflumetiyazid, diazoksid, klortalidon, siklopentiyazid – Sempatolitikler: asebutolol, guanetidin, metoprolol, nadolol, nebivolol, seliprolol, sotalol – Kalsiyum kanal blokerleri: lerkanidipin – Reninanjiyotensin inhibitörleri: enalapril, imidapril, kandesartan, kaptopril, kuinapril, lisinopril, losartan, moeksipril, perindopril, ramipril, silazapril, telmisartan, valsartan – Diğerleri: hidralazin, minoksidil
• Gerektirmeyenler	– Diüretikler: bumetanid, furosemid, iksipamid, indapamid, metolazon, piretanid, torasemid – Sempatolitikler: atenolol, betaksolol, bisoprolol, dilevalol, doksazosin, esmolol, guanadrel, guanfasin, guanabenz, ındoramin, karvedilol, labetolol, metildopa, moksonidin, oksprenolol, penbutolol, pindolol, prazosin, propranolol, salbutamol, terazosin, timolol – Kalsiyum kanal blokerleri: amlodipin, diltiazem, felodipin, ısradipin, lasidipin, nifendipin, nikardipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil – Renin anjiyotensin sistem inhibitörleri: aliskiren, eprosartan, fosinopril, ırbesartan, olmesartan, trandolapril
Antihiperglisemik ilaçlar
• Gerektirenler	– Akarboz, eksenatid, glibenklamid, glipizid, glislazid, insülin – solubl, klorpropamid, metformin, repaglinid, sitagliptin, vildagliptin (kullanmayın)
• Gerektirmeyenler	-Diazoksid, gliburid, glimeprid, nateglinid, pioglitazon, rosiglitazon, tolbutamid
Antihiperlipidemik ilaçlar
• Gerektirenler	– Asipimoks, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nikotinik asit, rosuvastatin, simvastatin, siprofibrat
• Gerektirmeyenler	-Atorvastatin, ezetimib, fluvastatin, kolestiramin, kolestipol, lovastatin, orlistat, pravastatin, probukol
Antiviral ilaçlar
• Gerektirenler	-Adefovir, asiklovir, didanosin, emtrisitabin, entesavir, famisiklovir, foskarnet, gansiklovir, lamivudin, maravirok, nevirapin, oseltamivir, peginterferon alfa, ribavirin, sidofovir, stavudin, telbivudin, tenofovir, valasiklovir, valgansiklovir, zidovudin
• Gerektirmeyenler	-Abasavir, amprenavir, atazanavir, darunavir, dolutegravir, doravirin, efavirenz, elvitegravir, enfuvirtid, etravirin, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, raltegravir, rilpivirin, ritonavir, sakuinavir, tipranavir, zanamivir
Antifungal ilaçlar
• Gerektirenler	– Flukonazol, flusitozin
• Gerektirmeyenler	-Amfoterisin B deoksikolat. amfoterisin B lipozomal, anidulafungin, griseofulvin, itrakonazol, kaspofungin, ketokonazol, mikonazol, misafungin, nistatin, posakonazol, terbinafin, vorikonazol
Kan üzerine etkili ilaçlar
• Gerektirenler	-Bemiparin, bivalirudin, dalteparin, danaparoid, darbepoetin alfa, desirudin, enoksaparin, eptifibatid, fondaparinuks, lepirudin, tinzaparin, tirofiban, traneksamik asit, silostazol
• Gerektirmeyenler	– Absiksimab, alteplaz, anagrelid, anistreplaz, argatroban, asenokumarol, dipridamol, epoetin alfa/beta, fenindion, filgrastim, fitomenadion (vitamin K1), heparin, klopidogrel, lenograstim, mirkera, pegfilgrastim, protamin sülfat, reteplaz, streptokinaz, tenekteplaz, tiklopidin, ürokinaz, varfarin
Antiaritmik ilaçlar
• Gerektirenler	– Digitoksin, digoksin, disopiramid, flekainid, meksiletin, prokainamid, propafenon, sotalol, tokainid
• Gerektirmeyenler	– Adenozin, amiodaron, enkainid, esmolol, kinidin, lidokain, lorkainid

Strateji 5

Tedavi süresince hasta yakından izlenmelidir.

– İlacın terapötik etkisi ve AİR açısından hasta yakından izlenir. Örneğin antihpertansif ilaç kullanan hastalarda kan basıncı, antihiperglisemik ilaç kullanan hastalarda kan glukozu ve HbA1c, kalsinörin inhibitörleri (siklosporin, takrolimus), anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya reseptör antagonistlerinin neden olabileceği advers reaksiyonlar açısından böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

– Eğer mümkünse dolaşımdaki ilaç düzeyiyakından izlenir. Ölçüm için hastadan doğru zamanda kan alınması, terapötik etkinin devamlılığı ve AİR’in önlenmesi açısından önemlidir.

Kronik böbrek hastalığı olanlarda düzeylerinin yakından izlenmesi gereken ilaçlar ile ilgili stratejiler Tablo 11’de özetlenmiştir.²⁷

Tablo 11. Kronik böbrek hastalığı olanlarda düzeylerinin yakından izlenmesi gereken ilaçlar.²⁷

İlaç	Terapötik aralık	Ölçümün yapılacağı zaman
• Aminoglikozidler	-Gentamisin ve tobramisin: Css_maks (pik): 5-8 mg/L Css_min (çukur): 0.5-2 mg/L – Amikasin: Css_maks (pik): 20-30 mg/L Css_min (çukur): <10 mg/L 0.5-3 mg/L (günde tek doz)	-Css_min: verilmeden hemen önce – Css_maks: 30-45 dakikalık infüzyondan 30 dak sonra – Verildikten 12 saat sonra
• Digoksin	– 0.8–2.0 ng/mL	-Devam dozundan 12 saat sonra
• Fenitoin • Serbest fenitoin	– 10-20 µg/mL – 1-2 µg/mL	-Css_min: dozdan hemen önce
• Fenobabital	– 15-40 µg/mL	-Css_min: dozdan hemen önce
• Karbamazepin	– 4-12 µg/mL	-Css_min: dozdan hemen önce
• Kinidin	– 1-5 µg/mL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Lidokain	– 1-5 µg/mL	-İnfüzyona başladıktan 8 saat sonra
• Lityum	-Akut: 0.8-1.2 mmol/L – Kronik: 0.6-0.8 mmol/L	-Sabah dozundan hemen önce veya son dozdan 12 saat sonra
• Prokainamid	-Css_min: 4 µg/mL – Css_maks: 8 µg/mL	– Css_min: dozdan hemen önce veya infüzyona başladıktan 12-18 saat sonra
• Siklosporin	– 150-400 ng/mL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Sirolimus	– 10-20 ng/dL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Takrolimus	– 10-15 ng/mL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Teofilin	– 15-20 µg/mL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Valproik asit	– 40-100 µg/mL	– Css_min: dozdan hemen önce
• Vankomisin	-Css_min: 5-15 mg/L – Css_maks: 25-40 mg/L	– Css_min: dozdan hemen önce

Strateji 6

Alternatif tedaviler değerlendirilmelidir. Eğer yeterli terapötik elde edilmemiş veya ciddi advers reaksiyonlar ortaya çıkmış ise, hastanın klinik durumundaki değişikliklere göre (böbrek fonksiyonları dahil) yeni tedavi alternatifleri değerlendirilmelidir.

Strateji 6.1

Ortaya çıkan AİR’lerin önemli bir kısmının polifarmasi sonucu ortaya çıkabilecek ilaç etkileşmelerine bağlı olabileceği unutulmamalıdır (Tablo 12).²⁰

Tablo 12. Renal fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda önemli ilaç-ilaç etkileşmeleri ve sonuçları.²⁰

İlaç-ilaç etkileşmesi	Etkileşmenin sonucu
• RAS inhibitörü + RAS inhibitörü	-Hiperkalemi, hipotansiyon, serum kreatinin düzeyinde artma
• RAS inhibitörü + Aldosteron antagonisti	– Hiperkalemi, jinekomasti, serum kreatinin düzeyinde artma
• RAS inhibitörü + Ko-trimoksazol	-Hiperkalemi
• Ko-trimoksazol + Fenitoin	-Fenitoin intoksikasyonu
• Ko-trimoksazol + Varfarin	-Varfarin etkisinde artma
• Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin, takrolimus) + Azol antifungal ilaçlar veya Makrolidler veya Kalsiyum kanal blokerleri veya Greyfurt suyu	-Kalsinörin inhibitörlerinin serum düzeylerinde ve toksik etkilerinde artma (nefrotoksisite, hipertansiyon vb.)
• Kalsinörin inhibitörleri + Rifampisin veya antikonvülsan ilaç	-Serum kalsinörin düzeyinde azalma
• Klaritromisin + Statinler	-Myopati
• Klaritromisin + Kalsiyum kanal blokerleri	-Bradikardi, şok, kalp bloğu, çoklu organ yetmezliği
• Klaritromisin + Digoksin	-Digoksinin kardiyak ve nörolojik toksik etkilerinde çok belirgin artma
• Amiodaron + Varfarin	-Varfarin etkisinde artma
• Oral fosfat bağlayıcılar + Tiyazidler veya diğer ilaçlar	-Hiperkalsemi (Tablo 13’e bakınız)
• ACE inhibitörleri + Lityum	-Akut böbrek hasarı (1.5/100 hasta/yıl)
• Tiyazidler + Kıvrım diüretikleri	-Hiponatremi ve hipokalemi

Strateji 6.2

İlaç ve/veya metabolitlerinin vücuttan hızlı bir şekilde uzaklaştırılmasını gerektiren klinik bir tablo gelişmiş ise diyaliz yöntemi düşünülebilir. Bu yöntem kullanılırken ilaç veya metabolitlerinin fizikokimyasal özellikleri ve diyalize spesifik faktörler dikkate alınmalıdır.²⁸

Diyaliz ile ilaçların uzaklaştırılmasını etkileyen başlıca faktörler:

– Molekül büyüklüğü: Ufak moleküllü ilaçlar diyaliz membranından daha kolay geçtikleri için vücuttan uzaklaştırılmaları daha kolaydır.

– Plazma proteinlerine bağlanma: Bağlanma oranı arttıkça diyalize uğrayan ilaç fraksiyonu azalır.

– Dağılım hacmi: Dağılım hacminin artması diyaliz ile ilacın uzaklaştırılmasını olumsuz etkiler.

– Plazma klerensi: Plazma klerensinin artması diyaliz klerensinin azalmasına neden olur.

– Diyaliz hızı: Diyaliz hızının arttırılması diyalizattaki ilaç konsantrasyonunun düşük düzeylerde kalmasını sağlayacağı için, diyaliz verimini arttırır.

Strateji 6.3

Kronik böbrek yetmezliği sonucu fosfor eliminasyonu azalır. Yetmezlikte gelişen hiperfosfateminin tedavisi amacı ile kullanılan ilaçların etkileşmeye neden olarak, kullanılan diğer ilaçların etkisinde azalmaya neden olabileceği unutulmamalıdır. Tablo 13’te hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan ilaçlar tarafından absorbsiyonu, dolayısı ile etkisi azaltılan ilaçlara örnekler verilmiştir.²⁹

Tablo 13. Absorbsiyonu oral fosfat bağlayıcıları tarafından azaltılan ilaçlar.²⁹

Kalsiyum bazlı bağlayıcılar

Sevelamer

Metal bazlı bağlayıcılar

Lantanyum

Alüminyum

• Antifungal ilaçlar

• Antikolinerjik ilaçlar

• Bifosfonatlar

• Demir tuzları

• Digoksin

• Kalsiyum kanal blokerleri

• Kinolonlar

• Levotiroksin

• Penisilinler

• Sefalosporinler

• Tetrasiklinler

• Yağda çözünen vitaminler

•Bifosfonatlar

•İmmünsüpresifler

•Omeprazol

•Kinolonlar

•Levotiroksin

•Mikofenolat

•Siklosporin

•Takrolimus

•Yağda çözünen vitaminler

• Antifungal ilaçlar

• Bifosfonatlar

• Levotiroksin

• Tetrasiklinler

• Vitamin K2

• Antifungal ilaçlar

• Antitrombositler

• Beta blokerler

• Bifosfonatlar

• Demir tuzları

• Kaptopril

• Kinolonlar

• Levotiroksin

• Sefalosporinler

• Statinler

• Tetrasiklinler

Sonuç

Akut veya kronik böbrek yetmezliği, sadece ilaç eliminasyonu değil, dağılım ve metabolizma gibi diğer farnakokinetik olayları da etkileyerek advers ilaç reaksiyonlarının ortaya çıkması açısından önemli bir risk faktörüdür. Yetmezliği olan hastalarda veya renal toksisite potansiyeli olan ilaçların kullanılması durumunda “risk faktörlerinin” göz önüne alınarak tedavi protokolünün hazırlanması advers reaksiyonların önlenmesi açısından son derece önemlidir.

Kaynaklar

Akıcı A. Akılcı ilaç kullanımı. In: Akıcı A, Kalaça S, eds. Topluma Yönelik Akılcı İlaç Kullanımı. 1. baskı. Ankara: T.C. Sosyal Güvenlik Kurumu Başkanlığı (SGK Yayın No: 93), 2013:2-13.
Conference of Experts on the Rational Use of Drugs [Internet]. Nairobi, Kenya: World Health Organization [erişim 14 Kasım 2020]. https://apps.who.int/iris/handle/10665/62311.
Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug Saf. 2015;38(5):437-53.
Proposal for a regulation amending, as regard pharmacovigilance of medicinal products for hummanı use: Regulation (EC) No 726/2004 [Internet]. Brussel, Belgique: European commission [erişim 14 Kasım 2020].htpp://ec/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/pharmacovigilance-ia-vol1_en.pdf.
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998;279(15):1200-5.
Could Adverse Drug Reactions (ADRs) be the Fourth Biggest Killer in America? Advers Drug Reactions [Internet]. Salt Lake City, UT: Food and Drug Administration (FDA) [erişim 14 Kasım 2020]. https://www.trialsitenews.com/could-adverse-drug-reactions-adrs-be-the-fourth-biggest-killer-in-america/.
Chan L, Saha A, Poojary P, et al. National trends in emergency room visits of dialysis patients for adverse drug reactions. Am J Nephrol. 2018;47(6):441-9.
Gandhi S, Fleet JL, Bailey DG, et al. Calcium-channel blocker-clarithromycin drug interactions and acute kidney injury. JAMA. 2013;310(23):2544-53.
Laville SM, Gras-Champel V, Moragny J, et al; Chronic Kidney Disease-Renal Epidemiology and Information Network (CKD-REIN) Study Group. Adverse drug reactions in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(8):1090-102.
Angamo MT, Chalmers L, Curtain CM, Bereznicki LR. Adverse-drug-reaction-related hospitalisations in developed and developing countries: a review of prevalence and contributing factors. Drug Saf. 2016;39(9):847-57.
Alhawassi TM, Krass I, Bajorek BV, Pont LG. A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care setting. Clin Interv Aging. 2014;9:2079-86.
Kane-Gill SL, Jacobi J, Rothschild JM. Adverse drug events in intensive care units: risk factors, impact, and the role of team care. Crit Care Med. 2010;38(6 Suppl):S83-9.
Moyen E, Camiré E, Stelfox HT. Clinical review: medication errors in critical care. Crit Care. 2008;12(2):208.
What factors need to be considered when dosing patients with renal impairment? [Internet]. Bristol, UK: UK Medicines Information (UKMi) pharmacists [erişim 14 Kasım 2020]. https://www.sps.nhs.uk/articles/about-ukmi-medicines-qas/.
Kappel J, Calissi P. Nephrology: 3. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ. 2002;166(4):473-7.
Yeung CK, Shen DD, Thummel KE, Himmelfarb J. Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport. Kidney Int. 2014;85(3):522-8.
Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ Jr, et al. Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122-37.
Verpooten GA. Renal adverse drug reactions. In: Andrews EB, Moore N, eds. Mann’s Pharmacovigilance. 3rd ed. Hoboken, New Jersey: Wiley Blackwell, 2014: 675-98.
Sera LC, McPherson ML. Pharmacokinetics and pharmacodynamic changes associated with aging and implications for drug therapy. Clin Geriatr Med. 2012;28(2):273-86.
Ponticelli C, Sala G, Glassock RJ. Drug management in the elderly adult with chronic kidney disease: a review for the primary care physician. Mayo Clin Proc. 2015;90(5):633-45.
Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol. 2001;2(6):349-51.
Whitley H, Lindsey W. Sex-based differences in drug activity. Am Fam Physician. 2009;80(11):1254-8.
Hassan Y, Al-Ramahi R, Abd Aziz N, Ghazali R. Drug use and dosing in chronic kidney disease. Ann Acad Med Singap. 2009;38(12):1095-103.
Narrow Therapeutic Index Drugs [Internet]. Edmonton AB: Drugbank [erişim 14 Kasım 2020]. https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.
Ashley C, Currie A. The Renal Drug Handbook. 3th ed. Dunleavy. London: Radcliffe Publishing, 2009:15-798.
Renal Dosage Adjustment Guidelines for Antimicrobials [Internet]. Omaha NE: University of Nebraska Medical Center [erişim 14 Kasım 2020]. https://www.nebraskamed.com/asp.
Olyaei AJ, Bennett WM. Drug dosing in the elderly patients with chronic kidney disease. Clin Geriatr Med. 2009;25(3):459-527.
Johnson CA, Simmons WD. 2000 Dialysis of Drugs [Internet]. Nephrology PharmacyAssociates [erişim 11 Kasım 2020].https://www.just.edu.jo/DIC/Manuals/Dialysis%20of%20Drugs.pdf.
Bover Sanjuán J, Navarro-González JF, Arenas MD, et al. Pharmacological interactions of phosphate binders. Nefrologia. 2018;38(6):573-8.

Böbrek Hastalıklarında Akılcı İlaç Kullanımı