Aplastik Anemi
Alıntılandığı kaynak: Candar Ö. Kronik Hastalık Anemisi. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;55-79
Uzm. Dr. Ömer CANDAR
Uludağ Üniversitesi, İç Hastalıkları A.B.D. Hematoloji B.D
*Tanımı
Aplastik anemi, kemik iliğinde azalmış veya yok olmuş hematopoietik öncüllere ve buna bağlı pansitopeniye yol açan kronik hematopoetik yetmezlik sendromunu ifade eder(66, 67).
*Etyoloji
Kemik iliğinde bozukluk birçok durumda meydana gelir (Tablo 1). En yaygın etiyolojisi %65 oranıyla idiyopatiktir. Fanconi anemisi en yaygın kalıtsal nedendir. İlk on yılın sonlarında pansitopeni, organ hipoplazisi, başparmak yokluğu ve kısa boy dahil kemik defektleri ile ortaya çıkar. Seronegatif hepatitler toplam vakaların %5 ile %10’undan sorumludur. Telomeraz kusurları, yetişkin başlangıçlı aplastik aneminin %5 ile %10’unda bulunur.
Tablo 1. Aplastik anemi sebepleri
| Kategori | Spesifik Ajan |
| Otoimmün | Eozinofilik Fasiit, GVHD,SLE |
| İlaçlar (doz bağımlı) | Alkali Ajanlar(karboplatin), Antibiyotik (kloramfenikol, sülfanamidler), Antimetabolitler (metotreksat), Tiklodipin |
| İlaçlar(idiyosenkratik) | Atiepileptik(karpamezapin, hidantoin), Anti-tiroidler(metimazole, propiltiourasil), Kloramfenikol, Altın tuzları, NSAİD(indometazin, fenilbutazon), Arsenik Trioksit, Penisilamin |
| Kimyasallar | Benzen, İnsektisid, Pentaklorofenol, Tutkal |
| Herediter | Amegakaryositik Trombositopeni, Diskeratozis Konjenita, Fankoni Anemisi, Shwachman-Diamond-Oski Sendromu, Telomeraz defekti |
| İdiopatik | Edinilmiş Kök Hücre Hastalığı |
| Enfeksiyon | Sepsis, viral(CMV, EBV, HHV-6, HİV, VZV, Seronegatif Hepatitler) |
| Radyasyon | Kaza(Çernobil), Terapi(Tüm Vücut Işınlama) |
| Diğer | Anorexia nervoza, Hipopitüarizm, PNH, Gebelik, Timoma |
CMV: Sitomegalo virüs, EBV: Ebstein-Barr virüs, GVHD: Graft versus host hastalığı, HHV-6: insan herpesvirüs-6, HIV: İnsan immün yetmezlik virüsü, NSAİD: Non-steroid antiinflamatuvar ilaç, PNH: Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, SLE: Sistemik lupus eritamatozus, VZV: Varisella zoster virüsü
Epidemiyoloji
Aplastik anemi insidansı ve epidemiyoloji ile ilgili doğru bilgi genellikle mevcut değildir. Çalışmalar, insidansın nüfus başına milyonda 0,6 ila 6,1 vaka olduğunu göstermektedir; bu oran büyük ölçüde ölüm kayıtlarının geriye dönük incelemelerinden elde edilen verilere dayanmaktadır(68, 69). Erkek, kadın oranı yaklaşık 1:1’dir. Aplastik anemi tüm yaş gruplarında ortaya çıkmasına rağmen, çocukluk çağı insidansında küçük bir pik görülmektedir. İkinci pikini 20-25 yaş grubunda yapmaktadır.
Patofizyoloji
Aplastik anemi için birbiriyle ilişkili iki açıklama mevcuttur:
Hematopoietik kök hücrelerin immün aracılı baskılanması ve kemik iliği progenitör hücrelerinin anormalliği(70,71). Hasar görmüş hematopoietik kök hücreler, self-reaktif yardımcı T hücrelerine(T1) olgunlaşır. Burdan salgılanan sitokinler interferon(IFN) ve tümör nekroz faktörü (TNF), diğer hematopoietik kök hücrelerini suprese etmek için sitotoksik bir kaskad oluşturur. T1 hücrelerinin tam hedefi belirsizdir, ancak biri hücre zarları üzerindeki glukoz fosfat inositol (GPI)-linked protein on cell membranes(PNH’de pansitopeninin mekanizması) gibi görünmektedir. Ayrıca, apoptoz için genler upregüle edilir.
İkinci teoride, doğal kusurları olan kök hücreler, farklılaşma ve çoğalma kapasitesini kaybeder. Farklılaşamama kabiliyetleri, örneğin miyelodisplastik sendrom gibi klonal hematolojik neoplazmalara dönüşebilir. Bu, Fanconi anemisi olan hastalarda yaygındır. Hücre bölünmesiyle iç içe geçmiş DNA bileşeni olan telomerlerdeki kısmi kusurlar, erken hematopoietik kök hücre tükenmesine ve ilik aplazisine de yol açar. Aplastik anemili hastaların yarısının hücrelerinde kısalmış telomerler bulunur.
Histopatoloji
Aplastik anemili hastalardan alınan kemik iliği biyopsisi belirgin şekilde hiposelülerdir. Yağ hücreleri ve fibrotik stroma normal kemik iliği dokusunun yerini alır. Tek tük lenfositler ve plazma hücreleri kalır, geri kalanı kemik iliği progenitörlerinden yoksundur.
Hikaye ve Muayene
Aplastik anemi her yaş, cinsiyet ve ırk arasında eşit dağılım gösterir.
Semptomlar (anemi, güçsüzlük, solukluk ve dispne, enfeksiyonlar veya ani başlayan ateşli hastalık, ekimozlar, mukozal kanama ve peteşi).
Splenomegali görülmez ve varlığı alternatif bir tanı düşündürür.
Laboratuvarda makrositik anemi, retikülositopeni, nötropeni ve trombositopeni mevcuttur.
-Değerlendirme
Aplastik aneminin tanısal kriterleri şunlardır: Kemik iliğinde hiposelülaritenin varlığı ve 2 veya daha fazla sitopeni (retikülositopeni %1’den az veya 40.000/ mikrolitreden az, nötropeni 500/mikrolitreden az veya trombositopeni 20.000/ mikrolitre’den az). Aplastik anemi dereceleri Tablo 2 de gösterilmiştir.
Kemik iliği aspirasyonu zordur(dry tap). Kemik iliği biyopsisi önemlidir. İlik belirgin şekilde hiposelülerdir. Akış sitometrisi ve FİSH, pansitopeniden sorumlu hematolojik maligniteleri dışlamak için faydalıdır. Ek testler, kemik iliği yetmezliğinden sorumlu olan (altta yatan) duruma bağlıdır, (örneğin, doğuştan diskeratoz için telomeraz mutasyon testi) (72,73).
Tablo 2. Aplastik aneminin şiddetinin tanımlanması
| 1. Ağır aplastik anemi
-Kemik iliği sellülaritesi< %25 veya %25-30 ve rezidüel hematopoetik hücreler <%30* ** Aşağıdakilerden ikisinin varlığı Nötrofil<500/µL Trombosit<20,000/µL 2. Çok ağır aplastik anemi – Ağır aplastik anemi kriterlerinde nötrofil<200/µL 3.Ağır olmayan aplastik anemi – Yukarıdaki kriterler dışında olan aplastik anemi |
*Tedavi
Aplastik aneminin tedavisi, altta yatan nedene yöneliktir. Mümkünse sebep olan ajanı/ajanları bulmak ve tedavisini yapmaktır.
Amerika Birleşik Devletleri’nde bazı ilaçlar, aplastik anemi ile ilişkileri nedeniyle kullanılmamaktadır. (örneğin, Tiklodipin, fenilbutazon).
Gebelikle ilişkili aplastik anemi kendi kendini sınırlar ve doğumla sona erer.
Timomalı hastalar genellikle timektomiyi takiben tam kemik iliği iyileşmesine sahiptir(66, 74 ,75).
Geri döndürülebilir bir neden bulunmayan hastalar için tedavi; yaşa, hastalığın ciddiyetine, donör mevcudiyetine ve performans durumuna bağlıdır.
Ciddi hastalığı olup performansı iyi olan genç hastalar (50 yaşından küçük), ilk immünosüpresif tedaviden önce allojenik hematopoietik hücre nakli(HCT) düşünülmelidir.
Sağlıklı yaşlı hastalar (50 yaş veya üstü) ve bir HCT donörü olmayan genç hastalar, eltrombopag, at/tavşan anti-timosit globulin(ATG), siklosporin A ve prednizon kullanılarak tam doz immünosupresif tedavi alır. Bu kombinasyon, daha az sağlıklı bireyler için tek ajanlı eltrombopag, ATG veya siklosporin A’ya uygun hale getirilebilir.
Eltrombopag, trombosit sayısını artıran ve kemik iliği progenitör hücrelerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını artırmak için hücre içi sinyal iletim yollarını aktive eden bir nonpeptid trombopoetin agonistidir.
ATG, reaktif T lenfositleri ortadan kaldırır ve aplastik anemide hematolojik yanıtları artırır.
Siklosporin A, interlökin-2’nin(IL-2) üretimini, salınmasını ve T lenfositlerinin IL-2 ile indüklenen aktivasyonunu inhibe eder.
Prednizon, olgunlaşmamış lenfositlerin hücre ölümüne neden olur.
İkinci basamak ajanlar olarak kullanılan alternatif tedaviler için klinik çalışmalar devam etmektedir
Destekleyici tedavi, enfeksiyon profilaksisini/tedavisini ve transfüzyonları içerir. Sekonder hematokromatoz için takip ve gereğinde demir şelatörü uygulanması akılda tutulmalıdır. Eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktörler gibi büyüme faktörlerinin kullanılmasını da kapsamaktadır.
Ayırıcı Tanı
Normal kemik iliğinin yerini alan patolojik bir süreç olan miyofitizik sendrom nedeniyle pansitopeni oluşabilir. Etiyolojiler solid tümör metastazları(Akciğer, meme ve prostat maligniteleri), lenfoid veya miyeloid neoplazmalar(Akut miyeloid lösemi), miyelofibroz, hemofagositik lenfohistiyositoz, osteopetroz veya Gaucher hastalığıdır.
Kemik iliği biyopsisi hiposelüler olmayacak ve altta yatan hastalığı yansıtmayacaktır.
*Prognoz
Aplastik anemide hayatta kalma, büyük ölçüde yaşa, hastalığın ciddiyetine ve ilk tedaviye verilen yanıta bağlıdır. İlacın kesilmesinden veya altta yatan durumun tedavisinden sonra iyileşenler, kendi kendini sınırlayan süreçlerin yanı sıra iyi bir klinik seyire sahiptirler.
Uygun bir donörden kemik iliği nakli yapılan hastalarda beş yıllık sağkalım %75’den daha fazladır. Tedavi edilmeyen hastaların çoğu, hastalıkla ilişkili komplikasyonlardan (Kanama, enfeksiyonlar veya lenfoproliferatif bozukluklara dönüşüm) bir yıl içinde ölür.
*Komplikasyonlar
Aplastik aneminin en yaygın komplikasyonları kanama, enfeksiyonlar veya lenfoproliferatif bozukluklara dönüşümü içerir. Bunlar, antibiyotikler, kemoterapi ve/ veya transfüzyonlar dahil olmak üzere sürveyans ve semptomatik tedavi ile yönetilir.
Sonuçlar
Son otuz yılda, aplastik anemili hastaların prognozu, daha iyi tedavi ve destekleyici önlemler nedeniyle önemli ölçüde iyileşmiştir. Nedenine bağlı olarak, immünosupresif ve hematopoetik hücre transplantasyonu ile tedavi ile 10 yıllık sağkalım oranı %65-75 olarak bildirilmiştir. Aslında, tam uyumlu kardeşler için hematopoietik hücre naklinin sonuçları mükemmeldir. İmmünsüpresif tedavinin kullanılmasıyla, her zaman nüks ve geç klonal hastalık riski vardır. Bazı veriler, immünosupresyon ile tedavi edilen hastalarda, lökositlerin telomer uzunluğunun azalması hayatta kalma süresinin kısalması, klonal evrim ve nüks riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
Aplastik anemide iki ana ölüm nedeni kanama ve enfeksiyondur.
Hücre transplantasyonu olan hastalar, graft versus host hastalığı ve greft yetmezliği açısından risk altındadır(76, 77)