ANTİDİÜRETİK HORMON (ADH) EKSİKLİĞİ VE DİABETES İNSİPİTUS (Dİ)

ADH eksikliği ve diabetes insipitus (Dİ):

*Giriş: Çok su içme ve sık idrara çıkma bulguları nedeniyle diabetes mellitusa benzetilerek yalancı diyabet de denilen diabetes insipitus, ADH eksikliği veya ADH’a karşı böbrek düzeyinde yetersiz yanıt olması nedeniyle ortaya çıkan bir tablodur. Sık aralıklarla, dilüe, yüksek volümlü idrar yapımı ve sıvı kaybıyla seyreden kronik bir hastalıktır. İdrar yoluyla aşırı sıvı kaybı, plazma volümünün düşmesine, osmolalitesinin artmasına ve hipernatremiye yol açar. Bunun sonucunda susama refleksi uyarılarak polidipsi gelişir. Bu yolla plazma volümünün daha fazla düşmesi, osmolalitesinin ise daha fazla artması kompanse edilir. Ancak yeterli susama ve su alımı sağlanamazsa bu durum sürdürülemez. Bu duruma yanıt olarak ADH sentez ve salınımı uyarılmalıdır. ADH üretiminde ve salınımında eksiklik olmasına santral Dİ denilir ve yapılan ölçümlerde ADH ve copeptin düzeyi düşük olarak bulunur. Eğer temel sorun böbrek toplayıcı tübüllerinde ADH’a karşı yetersiz bir yanıt olması ise bu duruma nefrojenik Dİ denilmektedir. Bu hastalarda plazma ADH ve copeptin düzeyleri normal veya artmış olarak bulunabilir. Her iki tablonun da ortak yanı çok su içme, sık idrara çıkma ve idrarı konsantre etme kapasitesinde yetersizlik nedeniyle ortaya çıkan su kaybıdır. Günümüzde bu iki temel Dİ tablosu dışında benzer klinik özellikleri olan dört ayrı tablo birlikte tanımlanmaktadır (23,24):

1. Yetersiz hipofizer ADH yapımı nedeniyle ortaya çıkan santral Dİ

2. ADH hormona yetersiz böbrek yanıtı nedeniyle gelişen nefrojenik Dİ

3. Gebelik süresince artan plasental ADH yıkımı nedeniyle gelişen gestasyonel Dİ

4. Aşırı miktarda ve sık aralıklarla su içilmesi nedeniyle, ADH yapımının baskılanması ve bunun sonucunda gelişen poliüriyle seyreden psikojenik polidipsi veya primer polidipsi

*Klinik Bulgular ve Tanı: Poliüri, polidipsi ve pollaküri semptomlarının bir arada bulunduğu duruma kısaca 3P denilmektedir. 3P ile seyreden hastalıkların başında ise diabetes mellitus gelmektedir. Bu hastaları ayıran temel özellik yüksek kan şekeri ile birlikte çoğunlukla var olan glukozüridir. Yine hipopotasemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit metabolizması bozukluklarında da 3P bulgusu görülebilir. Yapılacak basit bir elektrolit incelemesi bu hastalıkları da kolayca ayırmamıza yardımcı olur. Ayrıcı tanıya gitmeden önce ilk yapılması gerek tanıyı doğrulamaktır. 2 yaşın altında veya üstünde farklı tanımlayıcı özellikler bulunmaktadır. Bu özellikler aşağıda genel olarak verilmiştir (25):

• 2 yaşın üstünde bireylerde

• Semptomalar genellikle çok su içme, sık idrara çıkma, inkontinans, noktüri

• 24 saatlik idrar miktarının >40 ml/kg bulunması,

• 24 saatlik sıvı tüketiminin > 70 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

• 2 yaşın altında ise

• Semptomalar genellikle çok su içme, irritabilite, sık idrara çıkma, ağır ve sürekli ıslak çocuk alt bezi olması,

• 24 saatlik idrar miktarının >60 ml/kg bulunması, 112 Arka Hipofiz Hastalıkları

• 24 saatlik sıvı tüketiminin >100 ml/kg olması

• Normal plazma glukoz düzeyi olması veya glukozüri olmaması

• İdrar osmolalitesinin <300 mOsm/L

Yukarıdaki kriterlere göre Dİ tanısı konulan bireylerde bir sonraki aşama ayırıcı tanı yapılarak hastalığın tipinin belirlenmesidir. Hastalığın santral, nefrojenik, gestasyonel veya psikojenik olup olmadığı belirlenir. Normalde posterior hipofiz MR incelemede T1 sekansta hipofizin arkasında parlak bir nokta olarak görülür. Buna bulguya spot bright adı verilir. Santral Dİ olgularında bu çoğunlukla izlenmez. Nefrojenik Dİ olgularında ise daha belirgin olarak görülürken, gestasyonel Dİ ve primer polidipsili hastalarda ise normal olarak izlenirler. Bu dört farklı tablonun genel özellikleri Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızdaki konumuzda yer alan tablo 3’te toplu olarak özetlenmiştir.

Dİ tablolarının genel özellikleri:

-Santral Dİ: temel problem yetersiz ADH üretimi olup, konjenital veya edinsel nedenlerle oluşur. ADH düzeyi 1pg/mL’den düşüktür. MR’da posterior hipofizin tipik spot bright görünümü izlenmez ve tedavide desmopressin kullanılır.

-Nefrojenik Dİ: Temel problem ADH’ya yetersiz böbrek yanıtıdır. Konjenital veya edinsel olabilir. ADH düzeyi 2,5 pg/mL’den daha yüksektir. MR’da posterior hipofiz spot bright görünümü mevcuttur. Tiyazid, amilorid ve indometazin tedavide kullanılan ajanlardır.

-Primer polidipsi: Temel problem aşırı su içilmesi nedeniyle ADH salınımının baskılanmasıdır. Dipsinojenik (aşırı susama) ve Psikojenik (anormal kognisyon) nedenler rol oynar. ADH düzeyi düşük normal bulunur. MR’da tipik spot bright vardır. Eğitim ve pskoterapi ile tedavi edilir.

-Gestasyonel Dİ: Temel problem plasental enzimlerle aşırı ADH yıkımı olmasıdır. Plasental vazopressinaz aktivitesine bağlıdır. ADH düzeyi normaldir. Tipik spot bright mevcuttur. Tedavide desmopressin kullanılır.

En sık görülen Dİ tipi hipofizer hastalıklar nedeniyle ortaya çıkan santral formdur. Bu hastalarda kısmi veya total AVP eksikliği nedeniyle idrarı konsantre etmekte güçlük ve sıvı kaybı vardır. Giderek düşen volüme ve artan osmolaliteye bağlı olarak susama hissi artarak su alımı arttırılır. Ancak bu durum kaybı karşılamaya yetmez. Bu hastalarda su kısıtlamasına normalde olması beklenen idrar volümünde azalma ve idrar dansitesinde artma yanıtı oluşturulamaz. Su kısıtlaması devam ettirilirse hayatı tehdit edici hipovolemi, hipotansiyon, şok ve hipernatremi gelişir. Bu durumda bile idrar osmolalitesi <300 mOsm/L olarak ölçülür. Eğer eksiklik parsiyel ise bu durumun kısmen kompanse edilebildiği görülebilir. Bu nedenle hastalarda tanıda en önemli test su kısıtlama testidir. Klinik gözlem altına alınan hastada sabah açlıkta bazal serum ve idrar osmolaritesi için örnekler alınarak, kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedilir. Daha sonra hastanın sıvı almaksızın takipleri başlatılır. Her saat başı nabız dakika sayısı, kan basıncı ve vücut ağırlığı yeniden ölçülür. Çıkarılan her idrar miktarı not edilerek yeniden idrar osmolalitesi ölçülür. Takipler sırasında hastanın genel durumunda bozulma olması, hipotansiyon gelişmesi, yüksek volümlü hipotonik idrar çıkışının devam etmesi ve osmolalitesinin 300 mOsm/L’nin üzerine çıkarılamaması sonucunda, serum osmolalitesi giderek artarak hipernatremi gelişir. Yeniden tartılan hasta başlangıç ağırlığının %3’ünden daha fazlasını kaybetmişse kan ve idrar örnekleri alınarak test sonlandırılır. Genel durumu iyi ise oral yolla, değilse parenteral yolla sıvı verilir. Bu sırada 1 µg desmopressin intravenöz olarak yapılarak 2 saat süreyle hastanın idrar miktarında azalma, osmolalitesinde artma ve klinik durumunda düzelme olup olmadığına bakılır. Eğer düzelme varsa hastada ADH eksikliği olduğu ve tablonun santral kaynaklı olduğu düşünülür. Beklenen düzelme yoksa ve test sonlandırılırken alınan örneklerde ADH veya copeptin düzeyi yüksek ise ADH’a karşı böbrek yanıtının olmadığı yani nefrojenik Dİ düşünülür. Bu hastalarda parsiyel veya inkomplet eksiklikler olduğunda tabloyu ayırabilmek bu kadar kolay olmayabilir (23-25). Su kısıtlama testi yapılarak santral veya nefrojenik Dİ tanısı konulan hastalarda bir sonraki aşamada hastalığın sebebi belirlenmeye çalışılır. Hastalık konjenital veya edinsel olarak her yaşta görülebilir, kalıcı veya geçici olabilir. Hastalığın tipini ve sebebini belirlemek tedavinin temelini oluşturur. Santral ve nefrojenik diabetes insipitusa yol açabilen hastalıklar Bursa tabip Odası yayınlarında yer alan Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Sürekli Tıp Eğitimi e-Kitabımızda yer alan konumuzun içindeki tablo 4’te toplu olarak verilmiştir.Bu tabloya göre santral ve nefrojenik diyabetes insipitusa yol açabilen durumlar:

Santral-Hipofizer DI nedenleri

a)Kazanılmış-Edinsel nedenler:

Travma

Hipofiz Cerrahisi

Primer Neoplazi (Primer kraniofrangioma, Pituiter adenom (suprasellar), Disgerminom, Meningiom

Metastatik tümörler (Akciğer, Meme, Hematolojik (Lenfoma ve Lösemiler) vd…)

Granülom

Nörosarkoid histiositoz

Xanthoma disseminatum

İnfeksiyonlar (Menenjit, Viral ensefalit, Toksoplazmozis

İnflamasyon (Lenfositik nörohipofizit, Polyangiitis granulomatosis, Lupus eritematozis)

Vasküler (Sheehan sendromu, İnternal karotid anevrizması)

Aortokoroner bypass

Hipoksik ensefalopati

Toksinler (Tetrodotoksin, Yılan venomu)

Kongenital malformasyonlar

Septo-optik displazi

Holoprosensefali

İdiopatik

b)Genetik

Otozomal dominant (AVP geni)

Otozomal resesif

X-e bağlı resesif (bilinmeyen gen, Xq28)

Nefrojenik DI nedenleri:

Kazanılmış

Farmakolojik (Lityum, Demoklosiklin, Metoksifluran, Amfoterisin B, Aminoglikozidler, Sisplatin, Rifampisin, Foskarnet)

Metabolik (Hipokalemi, Hiperkalsemi, Hiperkalsiüri)

Obstrüktif (Üreter veya üretra)

Vasküler

Orak hücreli anemi

Akut tubüler nekroz

Granülom

Sarkom

Infiltratif

Amiloidoz

İdyopatik

Genetik (X’e bağlı resesif (AVP reseptör geni), Otozomal resesif (Aquaporin 2 geni), Otozomal dominant (Aquaporin 2 geni)

DI tablosu ile en çok karıştırılabilen durumlardan birisi de psikolojik sebeplerle çok susama ve su içmenin olduğu primer polidipsilerdir. Bu hastaların çok uzun süreyle aşırı miktarda sıvı alımları ADH sentezini ve salınımını baskılar. Bunu takip eden dönemde poliüri gelişir. Tablo uzadıkça idrar osmolalitesi azalarak Dİ benzeri bir durum ortaya çıkar. Gerçek Dİ ile psikojenik polidisiyi ayırmak için de su kısıtlama testi uygulanır. Yakın klinik gözlem altına alınan hastaya yukarda detaylı olarak anlatıldığı şekilde test uygulanır. Gerçek santral Dİ hastalarının aksine bu hastalarda su kısıtlanmasına bağlı olarak idrar çıkışı giderek azalarak dansitesi artar. Test süresince vücut ağırlığında belirgin azalma olmaz ve hipotansiyon gelişmez. Serum osmolalitesi değişmeden, idrar osmolalitesi giderek artar. Alınan örneklerde ADH’nun arttığı gözlenir. Bu hastaların çoğu psikolojik faktörlerden etkilendiğinden test süresince gizlice su içmelerini önlemek için yakın gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu hastaların gerçek Dİ hastalarından ayrılması takip ve tedavide önemli bir faktördür (26).

Gebelik sırasında artan plasental enzimler nedeniyle ADH yıkımının arttığı geçici bir gestasyonel Dİ tablosu tanımlanmıştır. Bu hastalarda da santral Dİ hastalarında olduğu gibi, poliüri, polidipsi, idrar volümünde artma ve osmolalitesinde azalma izlenir. Tipik olarak gebeliğin 3-4. ayında başlar ve doğumdan sonra 6-7 hafta devam edebilir. Gebelik öncesi herhangi bir hastalık öyküsü olmayan hastalarda ortaya çıkması tipiktir. Ancak gözden kaçan bir hastalığın gebelik sırasında aşikar hale gelmesinden dolayı santral Dİ ile karışabilir. Klinik durumu belirgin hastalarda santral Dİ gibi desmopressin tedavisi gerekebilir (27,28).

*Diabetes İnsipitus Tedavisi: Tedavide en önemli adımlar, sıvı kaybının karşılanması, santral Dİ’ta eksik olan hormonun yerine konulması ve altta yatan sebebin düzeltilmesidir. Akut hayatı tehdit eden sıvı elektrolit bozukluğu öncelikle tedavi edilir. Daha sonra yukarıda geniş olarak verilen etiyolojik faktörler açısından hastalar dikkatle incelenerek öncelikle hastalığın sebebi bulunmaya çalışılmalıdır. Eğer bulunan etiyolojik sebep tedavi edilebilir bir durum veya kesilmesi mümkün olan bir ilaç ise bu seçenek hızla değerlendirilmelidir. Tedavi seçenekleri santral Dİ için eksik olan ADH’u yerine koyma iken, nefrojenik olanda etiyolojik sebebin tedavisi dışında seçenekler kısıtlıdır. Santral Dİ tedavisi: ADH plazma yarı ömrü 5-10 dk gibi oldukça kısa olduğundan tedavi amacıyla onun sentetik analoğu olan desaminoarginin vasopressin (dDAVP) desmopressin kullanılmaktadır. V2 reseptörleri için spesifik etkileri olan bir maddedir ve oral, nazal ve parenteral formları bulunmaktadır. Parenteral formun etkisi oral formun yaklaşık olarak 100 katıdır. İv veya subkutan 1-4 µg kullanılırken, oral 100-400 μg olarak verilebilir. Eşdeğer doz olarak nazal yolla verilecekse intravenöz dozun 10 katı, yeni kullanıma giren sublingual eriyen melt formları kullanılacaksa intravenöz dozun 60 katı gibi bir oranla tedavi verilebilir. Nazal formun da etkisi hızlı ve kısa sürelidir. Ancak sık kullanımı nazal irritasyona yol açtığından çoğu hasta oral formları tercih etmektedir (29). Akut başlangıçlı santral Dİ çoğunlukla nöröşirurjik girişimler ve travmalar sonrası ortaya çıkar. Çoğunlukla geçici bir durumdur. Ayrıca geçici Dİ atağını UADHS tablosu izleyebilir. Bu nedenle bu tipte hastalar yakın klinik gözlem altında tutulmalı, sık aldığı çıkardığı takibiyle serum ve idrar osmolalitesi ve elektrolit dengesi açısından izlenmelidir. Özellikle şuur değişiklikleri olan, susama refleksi bozulmuş veya oral alamayan hastalarda gözden kaçabilir. Girişim veya travmayı takip eden 2-3 gün içinde gelişir ve ciddi, hayatı tehdit eden hipernatremi gelişebilir. Sıvı açığı hesaplanarak düzeltilmeli ve desmopressin kullanılarak üriner sıvı kaybı kesilmelidir. Çoğunlukla tek bir uygulamaya yanıt verebilirler. Ancak ihtiyaç halinde tekrarlayan dozlar uygulanabilir. Bu durum geçici olabilir, UADHS gelişerek tersine dönebilir ve sonrasında yeniden kalıcı Dİ gelişebilir. Bu trifazik tablo çoğunlukla posterior hipofizi de içine alan cerrahi girişimler veya hipotalamo-hipofizer bağlantının hasarlanması sonrasında gelişir. Yakın takip edilen hastalarda gelişen duruma göre tedavi anlık olarak modifiye edilmelidir. Sadece kalıcı Dİ geliştiğinde tedavi uzun süreli planlanmalıdır. Desmopressin tedavisi ile taburcu edilen hastalar günlük olarak sıvı alımı ve idrar takibi konusunda bilgilendirilmelidir. Kalıcı santral Dİ gelişen hastaların uzun dönem tedavisinde gece yatmadan günlük bir defa alınacak olan 100-200 μg desmopressin yeterli olmaktadır. hastanın takiplerine göre titrasyon yapılarak günde 2-3 bölünmüş dozlarla tedaviye devam edilebilir. Günlük 2-3 defa 200 μg gibi yüksek dozlarda ihtiyaç duyulan dirençli olgular olabilir. Ancak hızla su tutulumu ve hiponatremi gelişebileceği iyi bilinmelidir. Bu hastaların takip ve tedavisi bu konuda uzman spesifik merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (29,30).

*Primer polidipsi tedavisi: Primer polidipsili hastalarda altta yatan organik bir bozukluk olmadığı kanıtlanırsa temel tedavi eğitim ve psikoterapidir. Bu hastalar sürekli sıvı tüketiminin zararlı olabileceği konusunda bilgilendirilmeli, bu duruma yol açan bir hastalıkları olmadığına inandırılmalıdır. Planlı ve kademeli bir tedavi planı ile hastalar rahatlatılmalı, gereğinde uzman psikolog ve psikiyatristlerden yardım alınmalıdır. Bu hastalarda bir ADH eksikliği olmadığı için desmopressin kullanımı çoğunlukla gerekmemektedir (26).

*Nefrojenik Dİ tedavisi: Nefrojenik Dİ’ta tedavinin temeli altta yatan sebebin bulunarak tedavi edilmesi ve bu duruma yol açabilen ilaçların mümkünse kesilmesidir. Tedavisi mümkün olmayan durumlar veya genetik olarak ADH reseptöründe ve aquaporin kanallarında kalıcı eksiklik bulunan hastalarda tiazid ve amilorid gibi diüretikler, indometazin gibi bir anti inflammatuar ajanla birlikte kullanılabilir. Bu hastaların da takip ve tedavisi bu konuda uzmanlaşmış merkezlerde ve deneyimli hekimlerce yapılmalıdır (31).

*Gestasyonel Dİ tedavisi: Gebelikte ortaya çıkan bir durum olarak santral ve nefrojenik Dİ’tan ayrılması gereken önemli bir durumdur. Hastanın öyküsü, idrar ve serum osmolalitesi, desmopressine yanıt ve plazma copeptin ölçümleri bu konuda yol göstericidir. Bu kırılgan dönemde ortaya çıkabilecek hipernatremi ve dehidratasyon hem anne hem de fetüs için ciddi sorunlara yol açabilir. Endojen vasopressinin aksine, sentetik desmopressin plasental dipeptidazlar tarafından yıkıma dirençlidir. Bu hastalarda tanı kesin olarak konulabilmiş ve tedavi kararı verilmişse desmopressin oral, subkütan, intravenöz veya nazal yolla verilebilir (27,28,30,32).

*Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu: Travmatik beyin hasarı sonrası posterior hipofiz disfonksiyonu her 4 hastadan birinde gelişen yaygın bir durumdur. Her tür kafa travması veya operasyon sonrasında ilk birkaç günde ortaya çıkabilir. En yaygın görülen anormallik olguların %15-20’sinde ortaya çıkan UADHS sonucu gelişen hiponatremilerdir. Hiponatremi sonucunda uzamış hastane yatışları, epileptik ataklar, bilinç düzeyinde değişiklikler ortaya çıkabilir. Yakın takip ve dikkatli bir tedavi ile bu durum kısa sürede düzelebilir. Ancak kontrolsüz sıvı alımı ve parenteral sıvı tedavisi nedeniyle ağır, hayatı tehdit edebilen hiponatremiler gelişebilir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastaların temel tedavisi sıvı kısıtlaması ve yakın takipten oluşmaktadır (33,34). Travmati̇k beyi̇n hasarı sonucunda hastaların yaklaşık olarak %10’unda geli̇şen di̇ğer bi̇r durum ACTH eksikliğidir. Bu hastalarda kortizol eksikliği nedeniyle adrenal yetmezlik gelişebilir. Eksikliğin şiddetine göre hafiften ağıra kadar değişen derecelerde adrenal yetmezlik bulguları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda ortaya çıkan hiponatremi UADHS ile karışabilir. Glukokortikoidler ile yerine koyma tedavisi en önemli yaklaşımdır (35). Travmati̇k beyi̇n hasarı gelişen hastaların %15’inde ilk 48 saat içinde tipik Dİ tablosu gelişir. Dİ gelişme riski kafa travmasının şiddeti ile ilişkilidir. Yukarıda ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi bu hastalarda hipotonik poliüri sonucunda ciddi hipernatremi ve dehidratasyon gelişebilir. Bu nedenle hastaların agresif olarak tedavi edilmeleri ve yakın takipleri zorunludur. Bu hastalarda gelişen Dİ çoğu zaman geçicidir. Bu nedenle kalıcı tedavi planı yapılmadan günlük takiplere dayalı tedavi hedefleri belirlenmelidir ( 33-35). Serebral tuz kaybı sendromu (Cerebral salt wasting syndrome) bu hastalarda görülebilen bir diğer sıvı elektrolit bozukluğudur. Bu hastalarda Dİ hastaları gibi poliüri, ancak UADHS hastalarına benzer şekilde hiponatremi vardır. UADHS’nın aksine bu hastalarda hipovolemik hiponatremi vardır. İdrar sodyum atılımı yüksektir. Plazma osmolalitesi düşük, idrar osmolalitesi ise yüksek bulunur. Nedeni tam olarak bilinmemekte ve hastaların %5’inden azında görüldüğü bildirilmektedir. Hastalar yakın takip altında isotonik sıvılar ile plazma volümünün arttırılması ve sodyum kaybının karşılanmasıyla kısa sürede düzelebilmektedir (33-36).