Nis 11 2022
Kapalı

AMİLOİDOZ

Alıntılandığı kaynak: Tekinalp A. Amiloidoz. İn (eds). Özkocaman V, Özkalemkaş F. Klinik Pratikte Hematolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;241-245

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Atakan TEKİNALP

Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi

Anahtar kelimeler: Amiloid, amiloidoz, amiloidozis

Amiloidoz, normalde alfa-heliks yapısına sahip olan proteinlerin, anormal betakıvrımlı katlanmalar oluşturmaları ile karakterize bir hastalık grubudur. Anormal katlanmalar sonucu dokularda amiloid adı verilen fibriler protein birikimleri görülür. Bu fibriler yapıların Kongo kırmızısı ile boyandığında, polarize ışık altında yeşil yansıma yaptığı, ilk kez 1900’lü yılların başında bir Alzheimer hastasının beyin dokusundan alınan örneğinde gösterilmiştir (1). Bu bulgu ilerleyen yıllarda da tanıda önemli yer tutar hale gelmiştir. Amiloidozda klinik bulgular, proteinlerin birikim özelliklerine ve yerlerine göre oldukça geniş bir yelpazededir. Sistemik ya da lokalize birikim gösterebilen 30’dan fazla protein mevcuttur ve buna göre sınıflama ve isimlendirme yapılır (2). En sık görülen amiloidoz tipleri ve biriken proteinler tablo’da listelenmiştir. Genetik faktörler hemen hepsi amiloidoz etyolojisinde önemli rol oynar. Sistemik AL amilodiozu, primer amilodozdur ve immunglobulinlerin monoklonal hafif zincir parçasının birikimini ifade eder. AA amiloidozda ise sekonder nedenlere bağlı bir birikim söz konusudur. Romatoid artrit, osteomyelit ve Ailevi Akdeniz ateşi gibi kronik inflamatuar nedenlere bağlı olarak Serum Amiloid A (SAA) proteni birikir (3). Tanısal gelişmeler nedeniyle AA amiloidozun son yıllarda insidansı artıyor olsa da 9/1.000.000 yıllık insidans ile en sık görülen tip, halen AL amiloidozudur (4). Bu bölümde bu nedenle primer amiloidozdan bahsedilecektir.

Tablo1. Amiloidoz Sınıflaması ve Tipleri (2)

AL Monoklonal İmmunglobulin Hafif Zincirleri
AA Serum Amiloid Proteini
Aβ2MG β2 mikroglobulin
ATTR Transtretinin genetik varyantları
AApoAI Apolipoprotein I’in genetik varyantları
AApoAII Apolipoprotein II’in genetik varyantları
AFib Fibrinojen alfa zincirinin genetik varyantları
ACys Sistatin C genetik varyantları
ALys Lizozimin genetik varyantları

 

AL Amiloidoz

Klinik Özellikler: Primer amiloidoz Multipl Miyelom, Smoldering (Sessiz) Multipl Miyelom, Waldenström Makroglobulinemisi, Önemi Bilinmeyen Monoklonal Gammopati (MGUS), Plazma Hücreli Lösemi, Ağır ve Hafif Zincir Depo Hastalıkları gibi monoklonal protein ya da protein parçası (M protein) üretimi ile karakterize bir monoklonal gammopatidir (5).

Monoklonal üretilen hafif zincirlerin dokularda birikmesi klinik bulguları oluşturur. Bu nedenle bulgular nonspesifiktir. Olguların %70’ten fazlasında böbrekte birikim, buna bağlı nefrotik düzeye ulaşan proteinüri ve böbrek yetmezliği görülür. Kardiyolojik bulgular olguların %60’ındadır. EKG’de voltaj kaybı, perikardiyal efüzyon veya restiriktif kardiyomiyopati ortaya çıkabilir (6). Kolestatik enzimlerde artış ve periferik/otonom nöropati, karaciğer ve nöronlarda birikimin bulgusu olabilir. Splenomegali olmadan da hepatomegali gelişebilir (7). Solid organ ve sistem tutulumlarının yanı sıra yumuşak doku birikimleri de dikkat çekicidir ve tanı koymada yardımcıdır. Makroglossi hastaların %10’unda vardır ve patognomonik kabul edilir. Deride kalınlaşma, periorbital purpura (Rakun gözleri), cilt altı nodül ve plak oluşumu, kapiller yapılarda amiloid birikimi nadir olmakla birlikte karşılaşılan diğer klinik özelliklerdir. Vasküler amiloid fibrillere faktör X’un bağlanması, koagülopatiye neden olabilir (8).

Tanı: Primer amiloidozun tanısı, klinik olarak şüphelenilen olgularda doku biyopsisinde amiloid birikimlerin gösterilmesiyle konur. Amiloid birikimlerin elektron mikroskopta karakteristik fibriler görünümü, polarize ışık altında Kongo kırmızısı ile yeşil yansıma vermesi %80 özgüllüktedir (9). Bu amiloid birikimlerin tiplendirmesi, immünhistokimyasal boyamalar, doku spektrometrisi ve genetik incelemeler sonrası yapılır. Örneğin AL amiloidozu tanısı için kappa ya da lambda hafif zincir birikimleri immunhistokimyasal olarak gösterilir (10). Örnekleme için plazma hücre diskrazisi olması nedeniyle kemik iliği biyopsisi, duyarlılığı düşük olmakla birlikte tercih edilir (5). Ayrıca serum ve idrar immunelektroforezi ile monoklonal hafif zincir bandı da gösterilmelidir. AL dışı amiloidozlarda biyopsi, her zaman birikim şüphesi olan dokulardan alınamaz. Sıklıkla tercih edilen subkutan abdominal yağ doku örneklemesi, rektal mukoza biyopsisi ya da tükrük bezi biyopsileridir. Duyarlılıkları %80-100 arasındadır ve tanı koydurucudur (3).

Tedavi ve Prognoz: AL amiloidozda prognozu belirleyen kardiyak tutulum varlığı ve plazma hücre yüküdür. Bunlar ışığında serum troponin T düzeyi, Pro-BNP düzeyi ve serum hafif zincir farkına bakılan evreleme sistemi geliştirilmiştir. Buna göre sağ kalım erken evrede 90 ay civarında iken ileri evrelerde 6 ayla sınırlıdır (11).

Tedavide yeni amiloid sentezinin önlenmesi ve birikimlerin uzaklaştırılmaya çalışmasına yönelik çalışmalar devam etmektedir. Günümüzde tedavi seçimi tutulan organlar, hastanın komorbiditesi ve tedavi tolerabilitesine göre yapılır. Erken dönemde başlanılan tedavinin oluşacak organ disfonksiyonlarını ve agresif tedavi ihtiyacını azalttığı ve de sağ kalımı arttırdığı bilinmektedir (12). Bu nedenle hastalar öncelikle multipl miyelom hastalarında olduğu gibi öncelikle otolog kök hücre nakline (OKHN) uygunluk yönünden değerlendirilmelidir. OHKN sonrası yanıt %40’larda olup, transplantasyon sonrası proteazom inhibitörü bortezomib bazlı tedavi eklenmesi yanıt oranlarını %60’lara yükseltmektedir (13). Primer AL hastalarının büyük kısmı yaş ve komorbidite nedeniyle OKHN için uygun değildir. Bu hastalarda da bortezomibin, siklofosfamid ve deksametazon kombinasyonu (VCD) ile yanıt oranları %65 dolayındadır. AntiCD38 monoklonal antikoru daratumumabın eklenmesi ile de hem renal hem de kardiyak fonksiyonlarda daha yüksek iyileşme oranları elde edilmektedir (14). Relaps hastalarda lenalidomid ve ilk basamakta kullanılmadı ise daratumumab içeren rejimler tercih edilebilir (14). SAA amilodozunda ise spesifik bir yönetim yoktur. Tedavinin temeli etyolojiye yöneliktir. Maligniteye bağlı gelişen SAA’da malignitenin tedavisi, enfeksiyonda uygun antibiyoterapi, oto-immün hastalıklarda ise primer hastalığa yönelik tedavi yapılmalıdır (3).

KAYNAKLAR

  1. De Larrea CF, Verga L, Morbini P, Klersy C, Lavatelli F, Foli A, et al. A practical approach to the diagnosis of systemic amyloidoses. Blood [Internet]. 2015 Apr 2;125(14):2239–44. Available from: https://ashpublications.org/blood/ article/125/14/2239/33845/A-practical-approach-to-the-diagnosis-of-systemic
  2. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda SI, Merlini G, Saraiva MJM, et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid [Internet]. 2014 Dec;21(4):221–4. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25263598
  3. Real de Asua D, Galvan JM, Filigghedu MT, Trujillo D, Costa R, Cadinanos J. Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol [Internet]. 2014;6:369. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25378951
  4. Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, O’Fallon WM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood [Internet]. 1992 Apr 1;79(7):1817–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1558973
  5. Kyle RA, Child JA, Anderson K, Barlogie B, Bataille R, Bensinger W, et al. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol [Internet]. 2003 Jun;121(5):749–57. Available from: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/12780789
  6. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: Pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol [Internet]. 2011 May 10;29(14):1924–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21483018
  7. Ye L, Shi H, Wu HM, Wang FY. Primarily isolated hepatic involvement of amyloidosis. Med (United States) [Internet]. 2016 Dec;95(52):e5645. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28033255
  8. Thompson CA, Kyle R, Gertz M, Heit J, Pruthi R, Pardanani A. Systemic AL amyloidosis with acquired factor X deficiency: A study of perioperative bleeding risk and treatment outcomes in 60 patients. Am J Hematol [Internet]. 2010 Mar;85(3):171–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20052750
  9. Cooper JH. A n evaluation of current methods for the diagnostic histochemistry of amyloid. J Clin Pathol [Internet]. 1969 Jul;22(4):410–3. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5798627
  10. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR, Dogan A. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood [Internet]. 2009 Dec 3;114(24):4957–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19797517
  11. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol [Internet]. 2012 Mar 20;30(9):989–95. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/22331953
  12. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar S, Wechalekar A, Hawkins PN, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: Impact on survival outcomes. J Clin Oncol [Internet]. 2012 Dec 20;30(36):4541– 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23091105
  13. Landau H, Lahoud O, Devlin S, Lendvai N, Chung DJ, Dogan A, et al. Pilot Study of Bortezomib and Dexamethasone Pre- and Post-Risk-Adapted Autologous Stem Cell Transplantation in AL Amyloidosis: Pre/Post-Transplantation Bortezomib in AL Amyloidosis. Biol Blood Marrow Transplant [Internet]. 2020;26(1):204–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446197
  14. Palladini G, Milani P, Merlini G. Management of AL amyloidosis in 2020. Blood [Internet]. 2020 Dec 3;136(23):2620–7. Available from: https://ashpublications. org/blood/article/136/23/2620/474251/Management-of-AL-amyloidosisin-2020