Mar 03 2022
Kapalı

ALDOSTERON FAZLALIĞI (CONN SENDROMU)

 

Alıntılandığı kaynak: Ünsal YA.Aldesteron Fazlalığı (Conn Sendromu). İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;321-334

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

 

Uzm. Dr. Yasemin Aydoğan Ünsal

Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Özet

Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bez kaynaklı fazla aldosteron sekresyonu ve eşlik eden renin süpresyonu şeklinde tanımlanmaktadır. Sekonder hipertansiyonun önemli endokrin nedenleri arasında yer alan PHA, hipertansif hastaların yaklaşık % 10’unda altta yatan neden olarak tespit edilmektedir. Aldosteron üreten adenom varlığında (Conn sendromu) uygulanan medikal tedavi veya cerrahi sonrasında hipertansiyon ve eşlik eden komplikasyonları kontrol altına almak mümkün olduğundan, sekonder hipertansiyonun ayırıcı tanısında akla gelmesi önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: Primer hiperaldosteronizm, adrenal bez, renin, hipertansiyon, Conn sendromu

Summary

Primary hyperaldosteronism (PHA) is defined as the excess production of aldosterone from the adrenal gland and accompanying renin suppression. PHA, which is among the important endocrine causes of secondary hypertension, is diagnosed as the underlying cause in approximately 10 % of hypertensive patients. In the presence of aldosterone-producing adenoma (Conn’s syndrome), it is possible to control hypertension and accompanying complications after medical treatment or surgery, so that it is important to consider it in the differential diagnosis of secondary hypertension.

Keywords: Primary hyperaldosteronism, adrenal gland, renin, hypertension, Conn syndrome

 

*Tanımı ve Sıklığı: Primer hiperaldosteronizm (PHA), adrenal bezden otonom aldosteron salınımı ve renin sekresyonunun süpresyonu ile karakterizedir (1). Genel popülasyonun % 1,1-2,2’sinde, hipertansiyon tanısı konulan hastaların yaklaşık % 5-13’ünde tespit edilmektedir (2,3). Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülmekte ve 30-50 yaşları arasında görülme sıklığında artış ortaya çıkmaktadır (4). Etiyolojisi: Jerome Conn, 1950 yılında otonom aldosteron salgılayan adenomlu ilk olguyu tanımladıktan sonra PHA’nın nedenleri ifade edilmiştir (5). Bilateral idiyopatik hiperplazi (% 60-70) ve aldosteron üreten adenom (% 30-40) PHA’nın en sık nedenleri arasındadır.

Daha az görülen PHA formları;

Unilateral hiperplazi veya primer adrenal hiperplazi; tek adrenal bezin zona glomerüloza tabakasının mikronodüler veya makronodüler hiperplazisi sonucunda oluşur ve aldosteron üreten adenomla benzer klinik sonuçlara yol açmaktadır (6, 7).

Familiyal hiperaldosteronizm;

Tip 1 (Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası, aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesi nedeniyle ortaya çıkar.

Tip 2; Aldosteron salgılayan adenom, bilateral hiperplazi veya her ikisinin ailesel olarak birlikte görüldüğü olgulardır. CLCN2 germline mutasyonları sonucunda görülmektedir.

Tip 3; KCNJ5 potasyum kanalının germline mutasyonu sonucunda görülmektedir.

Tip 4; CACNA1H germline mutasyonlarının saptandığı olgulardır.

Aldosteron üreten adrenokortikal karsinomlar,

Ektopik aldosteron üreten tümörler (over ve böbrek)

*Patofizyolojisi: Aldosteron, adrenal bez korteksinin zona glomeruloza tabakasından salınan ana mineralokortikoid hormondur. Primer olarak renin- anjiyotensin sisteminin kontrolü altındadır. Aldosteron, kortikal toplayıcı tübüllerde sodyum kanallarının sayısını ve sonuç olarak sodyumun tübüllerden geri emilimi arttırır. Lümenden sodyum kaybı lümen içerisinde elektronegatifliğe yol açar. Oluşan bu elektronegatif gradiyent, lüminal zarda yer alan potasyum kanallarından lümen içerisine potasyum sekresyonunu indükler (8). Sonuç olarak PHA olgularında volüm ekspansiyonu,  hipertansiyon, renin süpresyonu ve artmış potasyum sekresyonuna bağlı hipokalemi tablosu ortaya çıkar.

*Klinik bulgular: Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları, yüksek aldosteron düzeyleri varlığında eşlik eden hipertansiyon ve hipokalemidir.

Hipertansiyon; majör klinik bulgudur. Volüm ekspansiyonuna bağlı ortaya çıkan hipertansiyon, diyette sodyum kısıtlaması ile kontrol altına alınabilir. Persistan hipervolemi, sistemik vasküler dirençte artışa yol açmakta ve sonuç olarak hipertansiyonun belirgin hale gelmesine neden olmaktadır (9). Ayrıca hipervolemi, renin salınımını baskılamakta ve çok düşük plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonlarına neden olmaktadır (10). PHA olgularının, renovasküler hipertansiyon, aort koarktasyonu, renin salgılayan tümörler ve diüretik tedavi gibi renin düzeylerinin yüksek olduğu sekonder hiperaldosteronizm olgularından ayırt edilmesinde renin düzeylerinin düşük olması önem taşımaktadır.

Ayırıcı tanıda PHA tanısının düşünüldüğü olgular daha çok hipertansif olgular olmasına rağmen elde edilen veriler, normal kan basıncı olan bireylerde de PHA’nın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini göstermektedir (11). Subklinik veya nonklasik PHA olarak adlandırılan olgularda, zaman zaman yüksek tespit edilen tansiyon ölçümleri saptanmaktadır (12). Normotansif olgularda PHA prevalansının % 6-14 olduğu, hatta tanıya yönelik uygulanan testlere ve popülasyon demografik özelliklerine göre % 25 oranında da tespit edildiği çalışmalar bulunmaktadır (13, 14). Normotansif PHA’lı bireylerin % 85’inde 5 yıl içerisinde hipertansiyon gelişmesi, aldosteron üreten hücre topluluklarında meydana gelen patojenik somatik mutasyonlar neticesinde, artmış aldosteron sentaz aktivitesinin ortaya çıkması ile açıklanabilir (15, 16).

Hipokalemi; önceleri PHA’nın majör klinik bulgular arasında tanımlanan hipokalemi, güncel değerlendirmelerde PHA vakalarının % 9-37’sinde saptanmaktadır (1, 17). Bu durum hipertansiyonu olan vakalarda ayırıcı tanıda PHA’nın daha erken akla gelmesi ve plazma aldosteron düzeylerinin plazma renin aktivitesine oranının daha erken değerlendirilip vakaların daha erken tanı alması ile açıklanabilir. PHA olgularında hipokalemi, daha sıklıkla diyetle yeterli sodyum alımı durumlarında gözlenir. Aldosteronun hipersekresyonu ile kortikal toplayıcı tübül lümenine daha fazla potasyum sekresyonu ve distal sekretuvar kanala daha fazla sodyum ve volüm ulaşması sonucunda idrarla potasyum sekresyonu artar. Aldosteron üretiminin fazla artmaması ve diüretik kullanımının olmadığı vakalarda hipokalemi tespit edilmeyebilir.

Metabolik alkaloz; PHA olgularında hipokalemiye eşlik eder. Metabolik alkaloz, hipokalemi etkisiyle artmış üriner hidrojen sekresyonu ve aldosteronun distal tübüldeki asidifikasyonu direk olarak uyarıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Artmış kardiyovasküler risk; Eşlik eden hipertansiyon nedeniyle PHA olgularında artmış kardiyovasküler hastalık riski tespit edilmiştir (18). Hiperaldosteronizmde izlenen artmış kardiyovasküler risk, serum potasyum düzeyleri ile ilişkili bulunmamıştır. Olgularda artmış sol ventrikül kütlesi ve azalmış sol ventrikül fonksiyonu saptanmıştır. Ayrıca olgularda strok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon riskinde artış gözlenmektedir (19-23). Metabolik sendrom; PHA tanılı bireylerde tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (24). Bu durum PHA olgularında artmış kardiyovasküler mortalite ve morbitideye de neden olmaktadır.

Renal etkiler; Aldosteron, sistemik hipertansiyondan bağımsız olarak glomerüler filtrasyon oranı ve renal perfüzyon basıncını arttırabilmektedir. Aynı zamanda artmış üriner albumin atılımı da sıklıkla izlenmektedir (25, 26).

Hafif hipernatremi; Volüm ekspansiyonu, antidiüretik hormonu (ADH) sekresyonunu ve susamayı düzenleyen osmostat sistemindeki değişikliklere yol açmaktadır. Bu nedenle PHA’lı olgularda genelde serum sodyum düzeyleri 143-147 mEq/L aralığında tespit edilmektedir (27).

Hipomagnezemi; Hiperaldosteronizm nedeniyle üriner magnezyum atılımı artmakta ve olgularda hafif hipomagnezemi gözlenmektedir.

Kas güçsüzlüğü; Özellikle serum potasyum düzeyleri 2.5 mEq/L’nin altında olduğu olgularda kas güçsüzlüğü görülmektedir (28).

* Hangi olgularda primer hiperaldosteronizm düşünülmelidir?

Klinik ve öykü değerlendirildiğinde PHA düşündüren olgular, laboratuvar tetkikleri ile değerlendirilmelidir (Tablo 1) (29, 30).

Tablo 1: Primer hiperaldosteronizm  (PHA) düşünülmesi gereken olgular (29, 30)

Hipertansif olguda spontan veya düşük doz diüretik tedavi ile ortaya çıkan hipokalemi
Şiddetli (Sistolik >150 mmHg veya diyastolik >100 mmHg) veya dirençli (Üçlü antihipertansifle kontrol altına alınamayan) hipertansiyon tespit edilen bireyler
Hipertansiyonu olan bireyde adrenal insidentaloma tespit edilmesi durumu
Uyku apnesi ile birlikte hipertansiyon varlığı
Hipertansiyon tespit edilmiş bireylerde aile üyelerinden birinde 40 yaş altında hipertansiyon veya serebrovasküler olay öyküsü varlığı
PHA tanılı olguların hipertansiyon tanısı ile takipli birinci derece yakınları
Hipertansiyona eşlik eden atriyal fibrilasyon varlığı

Primer hiperaldosteronizm prevalansının yüksek olduğu evre 2 hipertansiyon olgularında da PHA tanısı için tarama önerilmektedir. Yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda PHA’ya yönelik araştırma yapılmaması önerilmektedir.

*Tanı: PHA tanısı, şüpheli olgularda tarama, tanının doğrulanması ve sonrasında etiyolojiye yönelik subtiplemenin yapılması ile mümkün olmaktadır. Rastgele, aynı anda plazma aldosteron (PA) / plazma renin aktivitesi (PRA) oranına bakılarak ilk değerlendirme başlar (birinci basamak test). PHA düşünülmemesi için PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) oranı 20/1’nin altında olmalıdır. Birinci basamak testin yorumlanması tablo 2’de verilmiştir.

İlk basamak değerlendirmede, kullanılan antihipertansif tedavinin önemi yoktur. PRA < 0.6 ng/ml/saat veya daha geniş aralıkla yapılan tanımlama ile < 1 ng/ml/saat ise aldosteron düzeyi yorumlanmalıdır.

PHA tanısı olasılığı yüksek olan ve mineralokortikoid reseptör antagonistleri kullanan olgularda, reninin baskılı tespit edilmemesi durumunda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri kesildikten 4 hafta sonra tekrar değerlendirme yapılması gerekmektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör bloke edici ajanlar, renin düzeylerinde belirgin artışa yol açmamakla birlikte zaman zaman aldosteron düzeylerinde azalmaya yol açabilirler. Ancak nadiren ilaç modifikasyonu sonrasında tekrar değerlendirme ihtiyacı ortaya çıkar (1).

Tablo 2: Birinci basamak tarama testinin yorumlanması (31)

PA (ng/dl) / PRA (ng/ml/saat) Klinik Tanı
<20 Normotansif veya esansiyel hipertansiyon
≥30 pHA tanısında %90 sensitif %91 spesifik
≥50 PHA tanı olasılığı çok yüksek

 

PRA’nin baskılı ve PA konsantrasyonunun 15 ng/dL ölçülmesi durumunda tarama testi pozitif olarak yorumlanır. Test öncesinde PHA şüphesi yüksekse (eşlik eden hipertansiyon ve/veya hipokalemi varlığı), ileri doğrulma testine gerek yoktur, ancak yanlış pozitif test riskini en aza indirmek için serum aldosteron ve renin düzeylerinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir. PRA’nın baskılı olması ve PA konsantrasyonunun < 5 ng/dL ölçülmesi durumu ise PHA olasılığının ekarte edilmesi için yeterlidir. Yine PHA ekartasyonu için de tekrarlı PRA ve PA ölçümleri yanlış negatif sonuçları en aza indirmek için önerilmektedir.

PRA’nın baskılı olduğu ve PA konsantrasyonunun 5-15 ng/dL aralığında ölçüldüğü vakaların PHA tanısının 2. basamak testlerle netleştirilmesi için endokrinoloji uzmanlarına yönlendirilmesi önerilmektedir (BKZ. Kitabınızdaki konumuzda yer alan Şekil 1). İleri basamak sağlık kuruluşlarına hastaların yönlendirilmesinin mümkün olmadığı olgularda minimum dozda mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanılması önerilmektedir.

İkinci basamak testlerle tanının doğrulanması: Hipokalemi, aldosteron sekresyonunu inhibe ettiğinden test öncesinde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi önemlidir. Alfa blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri, test sonuçlarını etkilemez. Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörleri, anjiyotensin reseptör antagonistleri, beta blokörler, diüretikler ve özellikle spironolakton ve eplerenon testten 2-4 hafta önce kesilmelidir (32,33). Birinci basamak testler sırasında ilaç modifikasyonu önerilmezken, doğrulama testleri sırasında ilaç değişikliklerinin yapılması ise tartışma konusudur.

Oral tuz yükleme testi; 3 gün oral 200 mmol sodyum verilerek veya 3×1 gram (100 mmol) tuz verilerek uygulanır. Yüksek sodyumlu diyetin 3. gününde serum elektrolitleri ölçülür ve 24 saatlik idrar örneğinde aldosteron, kreatinin ve sodyum düzeyine bakılır. Sodyum yüklemesini takiben idrarda potasyum atılımı arttığından test sırasında hipokalemi açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Testin 3. gününde değerlendirilen 24 saatlik idrarda sodyum atılımının 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum yüklemesinin yapıldığını gösterir. İdrarda aldosteron atılımının 12 mcg/24 saat’den yüksek tespit edilmesi ise PHA tanısını doğrular (34).

Salin infüzyon testi; serum izotonik 500 cc/saat hızla 4 saatte intravenöz olarak uygulanır. Test öncesinde hastaların kardiyak fonksiyonları sorgulanmalıdır. Normal kişilerde PA 139 pmol/L (5 ng/dl) altında, PHA varlığında ise PA 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir (35,36). Ara değerler ise PHA için yüksek oranda şüphe oluşturur.

Etiyolojinin Belirlenmesi: Primer hiperaldosteronizm tanısı netleştirildikten sonra etiyolojinin belirlenmesi önemlidir. Tedavi yaklaşımları farklı olması nedeniyle aldosteron üreten adenom, nadiren karsinom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi gerekmektedir. Aldosteron üreten adenomda cerrahi sonrasında % 30-69 oranında hipertansiyonda düzelme gözlenirken, hipokalemide de düzelme saptanır. Bu nedenle bu olgularda cerrahi tercih edilir. Bilateral adrenal hiperplazi olgularında ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19 oranında olduğundan medikal tedavi tercih edilir (31). Daha yüksek aldosteron sekresyon düzeylerine (plazma aldosteron düzeyleri > 25 ng/dL) sekonder daha dirençli hipertansiyonu olan, daha düşük potasyum düzeyleri (< 3 mmol/L) tespit edilen ve 50 yaş altındaki vakalar daha çok aldosteron üreten adenomu düşündürmektedir. Ayrıca idrar aldosteron yüksekliği (> 30 mikrogram/24) ve 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite) daha çok aldosteron üreten adenom varlığı ile ilişkilendirilmiştir (37). Adrenal bezi görüntülemeye yönelik bilgisayarlı tomografi (BT), adenom, hiperplazi ayrımının yapılması ve adrenal karsinom ekartasyonu için tercih edilmektedir. Kontrastsız BT ile değerlendirme yapıldığında kitle tespit edilmesi durumunda kontrast uygulanarak kitle ile ilgili daha ayrıntılı bilgi elde edilebilir.

Bilgisayarlı tomografi ile değerlendirme sırasında unilateral ve > 4 cm boyutunda kitle tespit edilmesi durumunda adrenal karsinom ayırıcı tanıda düşünülmelidir (38). Adrenal hiperplazi varlığında bilateral adrenal bezlerde kalınlaşma veya mikronodüler değişiklikler gözlenirken, BT’de bulgu izlenmeyen hiperplazi olguları da izlenebilmektedir (39).

Primer hiperaldosteronizm olgularında hipokalemi, yüksek serum aldosteron düzeyleri, PA / PRA oranı > 50 ve BT’de tek taraflı adenom görülmesi durumlarında cerrahi tedavi önerilebilir (40). Ancak PHA’nın biyokimyasal olarak doğrulandığı bazı vakalarda BT bulguları tanıyı desteklemeyebilmekte ve unilateral adrenal adenom ve bilateral adrenal hiperplazi ayırıcı tanısı BT ile yapılamayabilmektedir. Ayrıca aldosteron salgılayan adenomların boyutları küçük olduğunda ve < 1 cm çapa sahip olduklarında BT’de tespit edilemeyebilirler. Unilateral adrenal adenomu olan olgularda diğer bezde nonfonksiyone adrenal adenom olması durumunda bu durum bilateral adrenal hiperplazi olarak yorumlanabilmektedir (41, 42).

Adrenal venöz örnekleme, unilateral adenom ve bilateral adrenal hiperplazinin ayırt edilmesi için kullanılan testtir (43). PHA nedeniyle unilateral adrenalektomi planlanan bireylerde, BT normalse, bilateral anomaliler gösteriyorsa veya > 35 yaşta unilateral anomali gözleniyorsa adrenal venöz örnekleme önerilmektedir (44).

35 yaş altında unilateral adrenal makroadenomu (> 1 cm ve < 2 cm boyutlarında) olan hastalarda aldosteron salgılayan adenomla karışabilecek non fonksiyonel adenom görülme olasılığı düşük olduğundan adrenal venöz örnekleme yapılması önerilmemektedir. Adrenal venöz örneklemede, sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır. Adrenal venlere doğru kanülasyonun yapılıp yapılmadığı, vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığı ile doğrulanır. Örnekleme sırasında sürekli adrenokortikotropik hormon (ACTH) infüzyonunun tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir. Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarının 4’den fazla olması aldosteron salgılayan adenomu düşündürürken, 3’den düşük olması bilateral adrenal hiperplaziyi düşündürmektedir (45). Bkz. Kitabınızdaki konumuzda  yer alan Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm tanı algoritması)

*Tedavi: Primer hiperaldosteronizmde tedavinin amacı, kardiyovasküler etkileri azaltmak, hipokalemi tespit edilen bireylerde serum potasyum düzeylerinin normalize edilmesi ve hipertansiyonu olan bireylerde normotansiyon sağlanabilmesidir.

Altta yatan etiyolojiye yönelik tedavi planlanmalıdır. Unilateral hastalık varlığında (adenom veya hiperplazi), laparoskopik adrenalektomi önerilmektedir. Cerrahi sadece unilateral hastalık varlığında küratiftir. Cerrahi endikasyonu olan ancak cerrahi uygulanamayacak olgularda, uygun dozlarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir.

Bilateral idiyopatik hiperplazi varlığında mineralokortikoid reseptör antagonistleri ile tedavi önerilmektedir (46). Spironolakton ve eplerenon ile tedaviyi tolere edemeyen vakalarda, potasyum tutturucu diüretik olan amilorid kullanımı önerilmektedir (47, 48). Daha çok önerilen spironolakton ile tedaviye başlanması ve endokrin yan etkiler gelişmesi durumunda eplerenon tedavisine geçilmesidir.

Spironolakton tedavisinin başlangıç dozu 12.5 – 25 mg/gündür. Hedef potasyum düzeyi olan olan 4.5 mEq/L’ye ulaşıncaya kadar iki haftada bir doz arttırılabilir. Maksimum önerilen doz 100 – 400 mg/gün aralığındadır. Eplerenonun başlangıç dozu günde 2 kez 25 mg şeklindedir. Hipertansiyon tedavisinde önerilen dozu ise 100 mg/gün şeklindedir; ancak PHA’nın etkin tedavisi için daha yüksek dozlar da kullanılabilinir (49).

Medikal tedavi başlanılan olgularda ilk 4-6 haftada özellikle böbrek yetmezliği ve diabetes mellitus tanısı olan bireylerde serum potasyum, kreatinin düzeylerinin ve kan basınçlarının yakın takibi önerilmektedir.

*Sonuç: PHA sekonder hipertansiyonun önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle, ayırıcı tanıda düşünülmesi ve tanıya yönelik gerekli tetkiklerin yapılması PHA’lı olgularda ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve hipertansiyona sekonder olası komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşımaktadır. Tanı konulduktan sonra uygun medikal veya cerrahi tedavi ile hem aldosteron hem de hipertansiyonun normale getirilmesi amaçlanmalıdır.

Kaynaklar:

  1. Vaidya A, Carey RB. Evolution of the Primary Aldosteronism Syndrome: Updating the Approach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020; 105 (12): dgaa606.
  2. Romero DG, Yanes Cardozo LL. Clinical Practice Guideline for Management of Primary Aldosteronism: What is New in the 2016 Update? Int J Endocrinol Metab Disord. 2016; 2 (3).
  3. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 2826-35.
  4. Uwaifo GI, Sarlis NC. Hyperaldosteronism. Primary The MedStar Research Institute and the Washington Hospital Center. Live Update March 17, 2004.
  5. Conn JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97: 135-44.
  6. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 753-8.
  7. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy?. World J Surg. 2019; (43): 2469-76.
  8. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, Wade JB, Knepper MA. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest. 1999; 104(7): R19-23.
  9. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int. 1992; 42: 1297-308.
  10. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med. 1983; 74: 641.
  11. Adlin EV. Subclinical primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2017; 167 (9): 673-74.
  12. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. JAMA. 1965; 193: 200- 6.
  13. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med. 2004; 351 (1): 33 – 41.
  14. Baudrand R, Guarda FJ, Fardella C, et al. Continuum of renin independent aldosteronism in normotension. Hypertension. 2017; 69 (5): 950 – 6.
  15. Omata K, Tomlins SA, Rainey WE. Aldosterone-producing cell clusters in normal and pathological states. Horm Metab Res. 2017; 49 (12): 951 – 6.
  16. Fernandes-Rosa FL, Boulkroun S, Zennaro MC. Genetic and genomic mechanisms of primary aldosteronism. Trends Mol Med. 2020;26 (9): 819 – 32.
  17. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1045-50.
  18. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension. 1997; 29: 723-7.
  19. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 1996; 27: 1039-45.
  20. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens. 1996; 9: 523-8.
  21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1243-8.
  22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5070-6.
  23. Monticone S, D’Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 41-50.
  24. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn’s Registry. Eur J Endocrinol. 2015; 173: 665-75.
  25. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 869-75.
  26. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, Robson D, Stowasser M. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1360-4.
  27. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 1108-10.
  28. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-210.
  29. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. PAPY Study Investigators. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48 (11): 2293-300.
  30. Umakoshi H, Sakamoto R, Matsuda Y, et al. Role of Aldosterone and Potassium Levels in Sparing Confirmatory Tests in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(4):dgz148.
  31. Primer hiperaldosteronizm. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Kılavuzu. 2019; 5: 41-5.
  32. Hirohara D, Nomura K, Okamoto T, Ujihara M, Takano K. Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4292-8.
  33. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.
  34. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension. 1984; 6: 717-23.
  35. Stowasser M, Ahmed AH, Cowley D, et al. Comparison of Seated With Recumbent Saline Suppression Testing for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103: 4113-24.
  36. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, et al. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2745-53.
  37. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 607-18.
  38. Sheaves R, Goldin J, Reznek RH, et al. Relative value of computed tomography scanning and venous sampling in establishing the cause of primary hyperaldosteronism. Eur J Endocrinol. 1996; 134: 308-13.
  39. Gleason PE, Weinberger MH, Pratt JH, et al. Evaluation of diagnostic tests in the differential diagnosis of primary aldosteronism: unilateral adenoma versus bilateral micronodular hyperplasia. J Urol. 1993; 150: 1365-8.
  40. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med. 1994; 121: 877-85.
  41. Doppman JL, Gill JR Jr, Miller DL, et al. Distinction between hyperaldosteronism due to bilateral hyperplasia and unilateral aldosteronoma: reliability of CT. Radiology. 1992; 184: 677-82.
  42. Harper R, Ferrett CG, McKnight JA, et al. Accuracy of CT scanning and adrenal vein sampling in the pre-operative localization of aldosterone-secreting adrenal adenomas. QJM. 1999; 92: 643-50.
  43. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension. 2014; 63: 151-60.
  44. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2712-9.
  45. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS, Farley DR, Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004; 136: 1227-35.
  46. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM. Raised aldosterone to renin ratio predicts antihypertensive efficacy of spironolactone: a prospective cohort follow-up study. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 756-60.
  47. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J. 1972; 2: 729-34.
  48. Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 51-9.
  49. Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011; 29: 980-90