LİPOPROTEİNLER VE ÖZELLİKLERİ
Dr.Cem Heper, Dr. Canan Ersoy
Dr. Cem Heper
Özel Bursa Jimer Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, BURSA
Prof.Dr. Canan Ersoy
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı, BURSA
Alıntılandığı kaynak: Heper C, Ersoy C.Dislipidemiler. ın (eds) Heper C, Kenar Tiryakioğlu S. Kardiyoloji Bursa tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı.1.Cilt, Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:407-475
1.a)Lipoproteinlerin tanımı (Lipoprotein nedir?)
1.b)Normal lipoproteinler
1.c)Anormal lipoproteinler
1.d)Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları
1.e)Lipoprotein metabolizmasında rol oynayan önemli metabolik yollar
1.a) Lipoprotein nedir?
Yağlar veya bilimsel adı ile lipidler suda erimezler. Buna karşın plazmadaki su dışı maddelerin yaklaşık yüzde 70’i lipidlerden oluşur(1).
Biyolojik lipidler, yağ asitleri, mum tipi yağlar, eikosanoidler, monogliseridler, digliseridler, trigliseridler, fosfolipidler, sfingolipidler, steroller, terpenler, prenoller ve yağda eriyen vitaminler (A,D,E,K) gibi çeşitli gruplardan oluşurlar.
Bu moleküller biyolojik membranların yapımında, enerjinin depolanmasında ve yaşamsal olarak mutlaka gereken birçok düzenleyici molekülün yapısında yer alır ve yaşamın devamını sağlarlar. Bu nedenle kan yolu ile ihtiyaç duyulan doku ve hücrelere taşınabilmeleri çok önemlidir.
Yağların plazmada taşınması ve hücrelerce kullanılıp, işlenebilmesi bazı proteinlerle yaptıkları bileşikler sayesinde mümkün olur. Bu bileşiklere lipoprotein adı verilir. Lipopropoteinler olmasaydı yağların suda çözünmeleri ve kanımızda taşınabilmeleri mümkün olamazdı.
Bir lipoproteinin içerebileceği başlıca unsurlar; kolesterol, kolesterol esterleri, trigliseridler, fosfolipidler ve apoproteinlerdir.
Lipoproteinler içerdikleri protein ve lipidlere göre de adlandırılırlar.
Sağlık açısından kan lipoproteinlerinin miktarı kadar yapısal özelliklerine de dikkat edilmesi gerekir. Her lipoprotein tipinin içerik kompozisyonu ve özellikleri o tipe özgü olup, diğer lipoproteinlerden farklıdır. Yapısal özelliklerine göre lipoproteinler; normal yapılı lipoproteinler ve anormal yapılı lipoproteinler olarak ikiye ayrılırlar. (1-4)
1.b)Normal lipoproteinler
Şilomikronlar, LDL (düşük dansiteli lipoprotein), HDL ( yüksek dansiteli lipoprotein), VLDL ( Çok düşük dansiteli lipoprotein), IDL ( Ara dansiteli lipoprotein), Lipoprotein (a) plazmada bulunan, normal lipoproteinler olarak kabul edilirler. Bu lipoproteinlerin kompozisyonlarını ve görevlerini olabildiğince kısaltarak gözden geçirmek ve bilgilerinize sunmak istiyorum.
Şilomikronlar: Şilomikronlar büyük ve trigliserid türü yağlardan zengin lipoproteinlerdir. Elektroforez bandındaki özellikleri hareketsiz oluşlarıdır. Dansitesi 0,95 g/ml’den daha düşüktür. Major bileşenleri trigliserid ve apoB48’dir. Görevi gıdalar ile alınan yağlarınbağırsaklardan karaciğere taşınmasıdır. Şilomikronların kan düzeyinde yemekten sonra yükselme olur ve on saate kadar bu durum sürebilir. Açlık durumunda ise (normalde) kan düzeyleri yüzde sıfıra kadar iner.
VLDL: Trigliseridlerden zengin ve karaciğerden kana salınan lipoproteinlerdir. Major bileşenleri trigliseridler, apoB100, apoE, ve apoC’dir. Dansitesi 1006g/ml’dir. Elektroforetik bandta prebetalipoprotein bölgesindedir.Görevleri endojen lipid taşıyıcılığı ve dokulara gereksindikleri trigliseridleri sağlamaktır. İçindeki trigliserid miktarı azalınca IDL’ye dönüşür.IDL de kısa süre içinde LDL’ye dönüşür. Bu nedenle lipid bozukluğu olmayanlarda saptanabilen IDL düzeyi son derece düşüktür. IDL’nin dansitesi 1006-1019 g/ml’dir.
LDL: Aterosklerozla olan ilişkisi nedeniyle halk arasında veya hastalarımız tarafından kötü kolesterol veya lanetli kolesterol adları ile de adlandırılır. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve apoB100’dür. Dansitesi 1019-1063 g/ml’dir. Karaciğerde yapılan VLDL ve IDL den veya doğrudan karaciğerde sentezlenerek oluşur. Elektroforetik bandta betalipoprotein özelliğindedir.
LDL’lerin özellikleri içeriklerine göre değişiklikler gösterir. Bunlar arasında küçük yoğun LDL (small dense LDL) partikülleri en aterojenik olanlarıdır.
Küçük yoğun LDL partiküllerinin artması ile metabolik sendrom ve tip 2 diyabet arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. Kadınlarda da seks hormon bağlayıcı globülin düşüklüğünün küçük yoğun LDL artışı ve diabetik sürecin hızlanması ile ilişkili olabileceği bildirilmektedir.
Çeşitli araştırmalar aterojeniklik ile LDL’nin içerdiği apoB100 arasında ilişki olabileceğini göstermektedir. Günümüzün tanı ve tedavi kılavuzlarında apoB100 ve LDL’nin alt fraksiyonlarına bakılması hastaya özel durumlarda önerilirken, tedavi stratejileri genel LDL düzeylerine göre düzenlenmektedir (2,3, 5-7).
HDL: Aterosklerozu önleyici karakteri nedeniyle halk arasında ve hastalarımız tarafından hayırlı kolesterol veya iyi kolesterol olarak adlandırılır. Fakat HDL’nin HDL-1, HDL-2 ve HDL-3 şeklinde adlandırılan alt fraksiyonları olup, bunların ateroskleroza olan etkileri aynı yönde değildir. Bu nedenle HDL düzeylerinin ateroskleroz açısından etkileri LDL gibi belirgin değildir.
HDL karaciğer ve bağırsaklarda yapılır. Genel olarak kolesterolün dokulardan karaciğere taşınmasını sağlar. Elektroforetik bandta alfalipoprotein özelliğindedir. Ana bileşenleri kolesterol ve apoA’dır, dansitesi 1063-1210 g/ml’dir.
Lipoprotein (a): Apo (a) içeren LDL partiküllerine lipoprotein (a) denmektedir. Ateroskleroz oluşumu ile lipoprotein (a) arasında ilişki olduğu bildirilmektedir. Ana bileşenleri kolesterol esterleri ve ApoB100 ile apo(a)’dır.
| Tablo-1: Molekül ağırlıklarına ve elektroforez bandındaki yerlerine göre lipoprotein tipleri ve işlevleri | ||
| Sınıfı | Elektroforetik Banttaki Özelliği | Asıl Fonksiyonu |
| Şilomikronlar | Elektriksel alanda hareketsiz | Eksojen trigliserid transportu |
| VLDL
(Çok düşük dansiteli lipoprotein) |
Prebeta lipoprotein | Endojen trigliseridlerin transportu ( LDL’ye dönüşür) |
| LDL
(düşük dansiteli lipoprotein) |
Beta lipoprotein | Hücresel kolesterol dengesinin düzenleyici faktörü. Ekstrahepatik hücrelere kolesterol taşıyıcısı.
VLDL delipidize olduğunda oluşan son ürün |
| HDL | Alfa lipoprotein | Karaciğere kolesterol taşınması.
Hücresel kolesterol dengesinin ve lipolizin düzenleyici faktörü |
| Açlık serumunda, normalde şilomikronlar %0, VLDL %10, LDL %70, HDL %20 civarında bulunur. | ||
1.c)Anormal lipoproteinler (Lipoprotein bozuklukları)
Lipoprotein bozuklukları denince, hem lipoproteinlerin kan düzeylerindeki bozukluklar, hem de yapısal anomalileri anlaşılır.
Lipoprotein düzeylerindeki bozukluklar ile birlikte, yapı bozukluklarının bir arada olma olasılığı oldukça fazladır. Bu bölümde öncelikle yapısal bozuklukları ele alarak konumuza devam ederken, kan düzeyi bozukluklarını da ilerideki bölümlerde ele alacağız.
Beta-VLDL: Ailesel disbetalipoproteinemide gözlenir.Bu hastalarda apoE-2 ve kolesterolden zengin VLDL artışı tipiktir. Beta-VLDL’nin ksantoma ve erken ateroskleroz gelişimi ile ilişkisi vardır. Toplumda ailesel disbetalipoproteinemi görülme sıklığı 1/bin-1/5 bin arasındadır. Otozomal resesiftir. Diyabet, hipotiroidi veya obezite ile birlikte olması klinik tabloların oluşumunu hızlandırır. Normolipidemik insanlarda beta-VLDL oldukça az görülür.
Lipoprotein X:LDL fraksiyonu içinde yer alır. ApoB içermez. Bunun yerine serbest kolesterol, fosfolipidler ve apoC içerir. Kolestatik karaciğer hastalığı veya kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda görülür. Apo B 100 bakılarak tanısı konur. Bu hastalarda klinikleri, LDL yüksekliği ve apoB100 olmaması tanıyı koydurur.
Lipoprotein Y: LDL ile aynı özelliklerde olan, fakat yapısında hem apoB100, hem de apoC içeren bir lipoproteindir. Kolestatik karaciğer hastalarında ve kolestatik karaciğer hastalığı riski altında olanlarda araştırılınca yakalanmaktadır.
Kolestatik karaciğer hastalığı riski taşıyanlarda; LDL, lipoprotein X ve Y düzeylerine bakılması yararlıdır. Bu lipoproteinlere doğrudan bakılması olanağı yoksa, apoB100 bakılarak, apoB100 düzeyinin düşüklüğünden veya yokluğundan çıkarım yapılabilir ve LDL yüksekliğinin altında lipoprotein X veya Y bozukluğunun olup olmadığına karar verilebilir.
Sekonder dislipoproteinemiler:Çeşitli sorunlara ve durumlara bağlı olarak lipoproteinlerin yapısal ve fonksiyonel özellikleri değişebilir. En sık görülen sekonder dislipoproteinemi örnekleri okside lipoproteinler ve glikoze lipoproteinlerdir. Lipoproteinlerin okside olması da glikoze olması da aterojenitelerinde anormal artışlara neden olur.(8,9,10,12-16)
1.d) Lipoprotein metabolizmasının önemli unsurları (Apoprotein, reseptör ve enzimler)
Apoproteinler lipoproteinlerin salınımının düzenlenmesi, stabilizasyonu ve katabolizmasında görev yaparlar. Ayrıca, apoproteinler bazı enzimlerin kofaktörü olarak ta görev yaparlar. Apoproteinler ve görevlerini kısaca şu şeklide özetlemeye çalışabiliriz:
A-I: HDL’nin yapısında bulunur. HDL reseptörlerine bağlamayı ve LCAT (Lesitin Açil Transferaz) enziminin aktivasyonunu sağlar.
A-II: HDL’nin yapısında bulunur. Hepatik lipaz enzimini aktive eder.
A-IV: Şilomikronlar ve HDL’nin yapısında bulunur. Trigliserid metabolizmasına katılır. LCAT aktivasyonunda yer alır.
A-V: VLDL ve HDL yapısında bulunur. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin (TRL) metabolizmasında rol oynar.
B-100:VLDL, IDL, LDL yapısında bulunur. Lizolesitin kolesterol açil transferaz aktivasyonunda ve spesifik (LDL reseptörlerine) reseptörlere bağlanma fonksiyonu vardır.
B-48:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. Yapısal bir bileşendir.
C-I:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur. LRP ve LDL reseptörlerine aşırı lipoprotein bağlanmasını önler.
C-II:Şilomikronların ve VLDL’nin yapısında bulunur ve Lipoprotein lipaz aktivasyonunu sağlar.
C-III:Şilomikronlar ve VLDL’nin yapısında bulunur.Lipoprotein lipazın inhibisyonuyla, lipoproteinlerin karaciğerdeki reseptörleri ile olan ilişkilerinde inhibisyona neden olur.
D (A-III):HDL-3 yapısında bulunur. LCAT’ın stabilizasyonunu ve aktivasyonunu sağlar.
E:Şilomikron, VLDL ve HDL-E yapısında bulunur. LDL reseptör ligandı, geriye kolesterol transportunu sağlar.
F:Şilomikronların yapısında yer alır.
G:VLDL yapısında yer alır
H:Şilomikronlarda, VLDL, LDL, HDL yapısında bulunur. Beta 2-glikoprotein yapısında rol oynar . Kardiyolipin bağlayıcı defektine yol açar (16)
J:HDL-2 ve HDL-3 yapısında bulunur. Kompleman sisteminde rol oynar.
L1-6: HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.
M:HDL yapısında bulunur. Rolü bilinmemektedir.
(a): Lipoprotein (a) yapısında bulunmaktadır. Pıhtılaşma ve fibrinolizis olaylarında, aterojeniteyi ve komplikasyonlarını arttırıcı yönde etkileri vardır. Doku zedelenmelerinde rol oynamaktadır.
Lipid metabolizmasında yer alan enzimlerin başlıcaları: Lipazlar, LCAT (Lesitin Kolesterol Açil Transferaz), CETP (Kolesterol Ester Transfer Protein) ve diğer transfer proteinleridir.
Lipoprotein lipaz enziminin aktive olup trigliseridleri hidrolize edebilmesi için apoprotein C-II gerekir.
Hepatik lipaz enzimi, lipoprotein lipaz enziminden farklı olarak kofaktör varlığına ihtiyaç duymaz. HDL ve trigliseridlerden zengin lipoproteinlerin katabolizmasında önemli olan diğer enzimlerin başında fosfolipazlar ve endotelyal lipazlar gelir. LCAT serbest kolesterolün kolesterol esterlerine dönüşümünü sağlar. Bu basamak, kolesterolün HDL tarafından yakalanmadanhücreye geri dönüşünü önler. CTEP HDL ve trigliseridden zengin lipoproteinler arasındaki kolesterol esteri alışverişini düzenler. Diğer transfer proteinleri de trigliserid ve fosfolipidlerindeğişiminde görev yaparlar. (1-8)
1.e) LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDAKİ ÖNEMLİ YOLLAR
Lipoproteinlerin metabolizması üç kısma ayrılarak ele alınabilir: Eksojen yol, endojen yol ve kolesterolün geri transportu…
Eksojen metabolik yol:Gıdalar ile alınan lipoproteinlerin karaciğere gidene kadar gerçekleşen süreçlerine, metabolizmalarının eksojen yolu adı verilir. Bağırsaklardan emilen lipidler, trigliseritlerden zengin şilomikron adı verilen lipoproteinleri oluşturur ve lenfatik sistem içine yollanırlar. Endotelyumda bulunan lipoprotein lipaz enzimi trigliseridleri hidrolize eder. Daha küçük, fakat hala trigliseritlerden zengin olan şilomikron artıkları oluşur. Bu partiküller özel reseptörler aracılığıyla (remnant receptors) karaciğer tarafından tutulur.
Şilomikron ve şilomikron artıkları, apoB48, apoA-I, apoA-IV ile trigliseridlerden zengin kompleks lipoproteinlerdir.
Lipoproteinlerin ağızdan karaciğere kadar olan eksojen yolunda, apoC-II ve apoC-III düzenleyici olarak rol oynadıklarından çok önemlidirler. ApoC-II bir lipoprotein lipaz aktivatörü iken, apoC-III de bir lipoprotein lipaz inhibitörüdür.
Endojen metabolik yol: Lipoproteinlerinkaraciğerde sentezlenmesi ve vücuda salınımından, tekrar karaciğere dönüşleri ve temizlenmesine kadar olan döngüye endojen metabolik yol denir. En önemli olaylar ağırlıklı olarak karaciğerde gerçekleşir.
VLDL sentezi iki adımda olur. Birinci adımda küçük apoB 100 içeren lipoprotein partikülü sentezlenir. Sonra bupartikül proteinsiz yağ parçacıkları ile birleşir. VLDL oluşur. Bu nedenle lipid düzeyleri (özellikle serbest yağ asitlerinin düzeyi) VLDL sekresyonunun önemli bir düzenleyicisidir.
VLDLpartiküllerilipoprotein lipaz enzimi tarafından delipidize edilerek, plazma yarı ömrü yaklaşık üç gün olan kolesterol, kolesterol esterleri ve apoB100’den oluşmuş LDL partikülleri haline gelirler.
LDL’nin spesifik olmayan reseptörlerce (scavenger reseptors veya çöpcü reseptörlerce) yakalanıp adsorbe edilmesi bir inflamasyon başlatabilir veya mevcut bir inflamasyonun kronikleşmesine neden olabilir veya alevlenmesine neden olabilir. Bu süreç endotelyumun fonksiyonlarının bozulması ve aterosklerozun gelişiminde rol oynayan etkenlerin başında gelir.
LDL ve lDL’den gelişen okside LDL veya glukoze LDL gibi dislipoproteinler daha da fazla aterojeniktir.
Kolesterol sentezi 4 aşamada gerçekleşir. Aşağıda özetlenen bu safhaların ilk üçü hücrenin sitozolünde, son safhası ise mikrozomlarda oluşur.
- Üç asetat biriminin bir araya getirilmesiyle 6 karbonlu bir ara bileşik olan mevalonatın oluşumu
- Mevalonat’ın aktive olmuş izopren bileşiğine dönüşümü
- Beş karbonlu 6 izopren biriminin polimerizasyonu sonucu 30 karbonlu lineer bir yapı olan squalenin oluşumu
- Son olarak 4 tane squalen yapısının halkalaşması, yani steroid nükleusun oluşması ve (oksidasyon, metil gruplarının yer değişimi, vb ile) değişime uğrayarak son ürün olan kolesterolün oluşumu şeklinde bir süreç gerçekleşir.
Kolesterol sentezinin ilk adımında (mevalonat sentezinde), iki molekül asetilCoA birleşerek asetoasetilCoA olur, bu oluşan asetoasetilCoA ile tekrar bir asetilCoA ile birleşir ve 6 karbonlu bir bileşik olan beta-OH beta metil glutaril-CoA (HMG-CoA) oluşur. Buraya kadar olan sürecin ana kontrol enzimi HMG-CoA redüktaz enzimidir. Statinler bu enzimi inhibe ederek kolesterol sentezini azaltırlar.
Kolesterolün geri transportu: Vücuttaki hücrelerden karaciğere kolesterol taşınması sürecine kolesterolün geri transportu adı verilmektedir.
Baş aktörleri HDL-kolesterol ve LDL reseptörleridir.
Olgunlaşmamış HDL karaciğer ve safra kesesinde sentezlenir. Başlangıçta oluşan HDL moleküllerinde apoA-1 olup, kolesterol daha sonra eklenir. HDL’nin kolesterol içermesini LCAT (Lesitin kolesterol açil transferaz) başlatır. HDL’nin içerdiği kolesterol esterleri CTEP (Kolesterol ester transferaz proteini) yolu ile trigiseridden zengin lipoproteinler ile etkileşir. Ortamda yeterli CTEP ve trigliseridten zengin lipoprotein varsa, trigliseridten zenginleşmiş HDL oluşur.
Trigliseridten zengin HDL’lerin plazma yarı ömrü kısa olup hepatik lipaz tarafından degrade edilirler. Hipertrigliseridemililerde görülen düşük HDL düzeylerinin altında yatan en önemli neden de bu mekanizma ile HDL yarı ömrünün azalmasıdır.
Kolesterol geri transportu ateroskleroz yönünden çok önemlidir. Genel olarak HDL yüksekliği arttıkça ateroskleroz riskinde azalma görüldüğüne inanılmaktadır. Ancak bu güvenilir bir ilişki olmayıp, HDL yüksekliği ile ateroskleroz gelişimi arasında beklenen ters orantı bazen olamayabilmektedir. Bunun en tipik örnekleri CTEP inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda HDL çok yüksek değerlere ulaşmasına rağmen kardiyovasküler olaylarda beklenen azalmanın ortaya çıkmamasıdır. Bir başka ters yönlü bulgu da apoA-1’in mutant bir varyasyonu olan Milano-apo-A1 taşıyıcılarında düşük HDL düzeyine rağmen kardiyovasküler olaylarda belirgin bir düşüklük gözlenmesidir. (Milano-apo-A1 kolesterol geri transportunun çok daha iyi olmasını sağlayabilmektedir.)
LDL’nin hücre içine girmesi hücre zarlarında yer alan LDL reseptörleri ile olur. Hücreye giren LDL partikülleri lizozomlara alınarak kolesterol ester hidrolaz ve katepsinler gibi enzimler aracılığı ile buralarda serbest kolesterol ve degrade apoB’ye dönüştürülürler. LDL reseptörleri tekrar hücre zarına geri döner.
Hücredeki kolesterol:
-HMG-CoA redüktaz (Hidroksimetilglutaril CoA redüktaz) kontrol enziminin yer aldığı metabolik yoldan endoplazmik retikulumda sentezlenerek
– LDL reseptörleri yolu ile SREBP-2 (steroid-duyarlı element bağlayıcı protein-2) kontrolü altında dışarıdan alınmış kolesterol’den
-Plazmadaki kolesterolün hücre zarından HDL ve apoA-1 gibi akseptör partiküllere ABCAI (ATP-bağlı bağlayıcı AI) ve ABCGI (ATP- bağlı bağlayıcı G1) aktarıcılar yoluyla içeriye girişi
-Hücre içinde ACAT (asetilCoA asetiltransferaz) üzerinden kolesterol esterifikasyonu
Kolesterol geri transportunun bir diğer önemli noktası LDL reseptörleri (LDL’nin uzaklaştırılmasının yüzde 70’e yakını bu reseptörler üzerinden olmaktadır)ve bunların yıkımında görev yapan PCSK9 (Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9) enzimidir. PCSK9 aktivitesi azaldıkça LDL reseptör sayısı ve yarı ömrü artarak kan LDL düzeyinde azalma görülürken, PCSK9 aktivitesi artınca LDL reseptörlerinin azaldığı ve kan LDL düzeyinde artış olduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Bu nedenle PCSK9 inhibitörleri (Monoklonal antikor tedavilerinden olan Evolocumab, Aliricumab, vd ) veya sentez blokerleri (si-RNA tedavilerinin öncülerinden Incliseran gibi ajanlar) LDL ve ateroskleroz riskini, belirgin şekilde azaltabilmektedir.(9-19)(Bkz. Tedavi ve ilaçlar)
Saygıdeğer okuyucuya not: Bu bölümün kapsamı geliştirilmiş halini okumak isterseniz, web sitemizdeki “DİSLİPİDEMİLER” bölümünden veya www.bto.org.tr/yayınlarımız adresinde yayınlanmakta olan alıntı kaynağımız Kardiyoloji kitabından yararlanabilirsiniz.