DİYABETİK NEFROPATİ VE DİYABETTE BÖBREK HASTALIĞINA YAKLAŞIM

Diyabette Böbrek Hastalığına Yaklaşım

 

Alıntılandığı Kaynak: Ayar Y. Diyabette Böbrek Hastalığına Yaklaşım. İn. Ersoy A (Ed). Klinik Pratikte Nefrolojik Hastalıklara Yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, 2021:185-197

www.bto.org.tr/yayınlarımız

 

Dr. Yavuz Ayar

Bursa Şehir Hastanesi,

Nefroloji Kliniği

 

Özet

Abstract

Giriş

Patofizyoloji ve Böbrekte Yapısal Değişiklikler

Risk Faktörleri

Diyabetik Böbrek Hastalığında Tanı

Diyabetik Böbrek Hastalığında Tedavi Yaklaşımları

1.      Kan basıncı kontrolü

2.      Glisemik kontrol

3.      Kilo kontrolü ve diyet

4.      Dislipidemi kontrolü

Yeni Tedavi Yaklaşımları

1.      Böbrek koruyucu antidiyabetik ilaçlar

2.      Endotelin 1 reseptör A antagonistleri

3.      Mineralokortikoid reseptör antagonistleri

4.      TGF-β inhibitörleri

5.      Fosfodiesteraz inhibitörleri

6.      5-hydroxytryptamine 2a reseptör antagonistleri

Sonuç

Kaynaklar

Anahtar kelimeler: Diyabet, komplikasyon, mikroalbüminüri, hiperglisemi, hipertansiyon, proteinüri, son dönem böbrek hastalığı.

Keywords: Diabetes, complication, microalbuminuria, hyperglycemia, hypertension, proteinuria, end-stage renal disease.

 

Özet

Dünya genelinde böbrek yetmezliğinin en sık nedenlerinden birisi diyabettir. Diyabet sistemik bir hastalıktır ve birçok organ ile sistemi (kalp, böbrek, göz, vasküler, dolaşım sistemi vb.) etkilemektedir. Böbrek hasarı mikroalbüminüri ile kendisini göstermeye başlamaktadır ve son dönem böbrek hastalığına (ESRD) kadar ilerleyebilmektedir. Glukoz seviyelerinin ve kan basıncının kontrol altına alınması hastalığın ESRD’ye gidişi engellemektedir. Bu nedenle hastaların sıkı takibi gerekmektedir.

 

Approach to Kidney Disease in Diabetes

Abstract

Diabetes is one of the most common causes of kidney failure worldwide. Diabetes is a systemic disease and affects many organs and systems (heart, kidney, eye, vascular and circulatory system etc.). Kidney damage begins to manifest itself with microalbuminuria and can progress to end-stage renal disease (ESRD). Controlling glucose levels and blood pressure prevents the disease from progressing to ESRD. Therefore, patients should be followed up closely.

 

Giriş

Diyabet dünya genelinde son dönem böbrek hastalığına (ESRD: end-stage renal disease) yol açan temel nedenler arasında yer almaktadır. Hastalık kendisini daha çok iki formda göstermektedir. Tip 1 diyabet otoimmün kaynaklı olup, pankreas hücrelerinde antikor aracılı veya hücresel yıkıma yol açmaktadır. Hastalık genellikle 30 yaşından önce başlamaktadır. Tip 2 diyabet insülin direnci ve yetmezliği ile seyretmektedir ve daha çok erişkinlerde görülmektedir. Bunun yanında gestasyonel, gençlerde görülen erişkin tip (MODY), ilaca bağlı ve sistemik hastalıklara bağlı diyabet vb. gelişebilir. Ülkemizde 1998 ve 2010 yıllarında toplum kaynaklı yapılan çalışmalarda yetişkin nüfusta diyabetin %90 arttığı tespit edilmiştir. Uluslararası Diyabet Cemiyeti’ne (IDF) göre ülkemizde 2019 verilerine göre diyabet prevelansı bölge ülkelere göre daha yüksekti ve %11.1 olarak saptanmıştı. Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) 20 milyondan fazla diyabet hastası bulunmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), dünya genelinde 347 milyondan fazla insanın diyabetten etkilendiğini bildirmiştir.^1-4

Tedavi edilmeyen veya yetersiz tedavi edilen diyabet hastalarında komplikasyonlar artmaktadır. Diyabet hastalarında sağlıklı topluma göre erken ölüm iki kat daha fazla gözlenmektedir. Ülkemizde her yıl yaklaşık 168 kişi diyabet ve ona bağlı komplikasyonlardan ölmektedir. Dünya genelinde 2019 yılında 4.2 milyon insan diyabet veya ona bağlı komplikasyonlardan ölmüştür. Hastalık doku ve organ kaybına kadar ilerlediğinden ve birçok sistemi etkilediğinden multidisipliner yaklaşım gerekmektedir.^4,5Ülkemizde komplikasyonu olan diyabet hastalarının yıllık maliyeti kişi başı 866 ABD doları idi.⁴ ABD’de ESRD’ye geçişle kişi başı sağlık harcaması 40 bin ABD dolarına ulaşmaktadır. Buna iş gücü kaybı, bakım ve sosyal desteği eklersek maliyet artmaktadır.⁶

 

Patofizyoloji ve Böbrekte Yapısal Değişiklikler

Diyabetin patofizyolojisinde insülin direnci, oksidatif stres, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonu ve enflamasyon gibi değişkenlikler görülmektedir. Diyabete hipertansiyon, obezite, metabolik sendrom, dislipidemi ve hiperürisemi gibi hastalıklar eşlik edebilir.^7,8Diyabete bağlı en sık görülen komplikasyonlardan biri kronik böbrek hastalığıdır (CKD: chronic kidney disease). Diyabet hastalarının %45’i hastalıklarının farkında değildir. Buna yetersiz tedaviyi de eklersek CKD oranı artmaktadır. CKD hastalarının yaklaşık yarısı ESRD’ye ilerlemektedir.^4,9

Hiperglisemi ve glukoz yıkım ürünleri RAAS’ı uyarmakta, büyüme faktörleri (IGF-1, TGF-β, VEGF vb.), endotelin salınmakta ve hücre içi sinyal yolağı ve transkripsiyon faktörlerini (JAK/SAT, PKC, NF-κB vb) uyarmaktadır. Bu hemodinamik ve hormonal etkenler; glomerüler hiperfiltrasyon, glomerüler hipertansiyon ve renal hipertrofiye yol açmaktadır. Sonuçta bu süreç mikroalbüminüri ve ilerleyen süreçte glomerüler skleroz ve interstisyel fibrozise sebep olmaktadır (Şekil 1).^10,11 Eskiden diyabet hastalarında böbrek tutulumu diyabetik nefropati olarak tanımlanırken günümüzde ve özellikle 2010 yılından sonra diyabetik böbrek hastalıkları (DBH) terimi daha fazla kullanılmaktadır (Tablo 1-3).^12-14 

(Bkz. Alıntı yapılan kaynak kitabımızda yer alan şekil 1:Diyabetin patofizyolojisi)

Tablo 1.Diyabetik nefropatide klinik evreler.¹²

Evre	Bulgu
I: Hiperfiltrasyon ve hipertrofi	-Genellikle ilk tanı anında -GFR %20-40 artabilir -Böbreklerde görüntülemede %20 büyüme -GBM’de kalınlaşma
II: Sessiz dönem, normofiltrasyon	– Klinik bulgu yok – 10-15 yıl sürebilir – GBM’de kalınlaşmaya ek olarak mezangiyal volümde artış – İyi glisemik kontrol Evre III’e geçişi önleyebilir
III: Mikroalbüminüri	– 30-300 mg/gün albümin atılımı – Tanıdan ortalama 6-15 yıl sonra – İyi glisemik kontrol, protein kısıtlaması (0.8 g/kg/gün), ACEi veya ARB kullanımı albümin atılımını azaltabilir
IV: Aşikar proteinüri	– Tanıdan yaklaşık 15 yıl sonar – Proteinüri 300 mg/günün üstünde – Hipertansiyon eşlik edebilir – GFR’de yıllık 1 mL/dak/m² azalma – Glomerüllerde skleroz görülebilir
V: Son dönem böbrek hastalığı	– Proteinüri açığa çıktıktan 7-10 yıl sonar – Kontrolsüz hipertansiyon – Üre, kreatinin yüksekliği, üremi bulguları (sıvı retansiyonu, anemi,        GİS bulguları, kemik-mineral metabolizması bozukluğu)

GFR: glomerüler filtrasyon hızı (glomerular filtration rate), GBM: glomerüler bazal membran, ACEi: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, ARB: anjiyotensin reseptör blokeri, GİS: gastrointestinal sistem.

 

2010 yılından itibaren Renal Patoloji Derneği yeni bir sınıflama ve skorlama sistemi kullanmıştır. Glomerüler bazal membranda (GBM) kalınlaşma, mezangiumda proliferasyon ve glomerüloskleroz değerlendirilmiştir. Bunun yanında tübülointerstisyel bulgular, inflamasyon, arteriyel hyalinizasyon ve arteriyoskleroz gibi bulgularda sınıflamada kullanılmıştır (Tablo 2 ve 3).¹⁴  DBH’de böbrekte birçok bölüm etkilenmektedir. Tip 1 diyabet hastalarında, böbrekte ilk önce tanıdan 1.5-2 yıl sonra GBM’de kalınlaşma gözlenir. Mezangiyal matrikste genişleme, mezangiyal matriks komponentlerinde (tip IV ve VI kollajen, laminin, fibronektin) artışla beraber tanıdan 5-7 yıl sonra tespit edilir. Diffüz mezangiyal genişleme, geniş yuvarlak, fibriller mezangiyal zonlar içeren nodüler lezyonlar ve kapillerde sıkışma (Kimmelstiel-Wilson) olan, diyabetik glomerüloskleroz, 1936 yılında, aynı isimli bilim adamları tarafından tanımlanmıştır (Şekil 2). Bu bulgular tanıdan 10-15 yıl sonra görülebilir. İnterstisyumda genişleme ve fibriler kollajen artışının devam etmesi glomerüler filtrasyon hızında (GFR: glomerular filtration rate) azalmaya ve ESRD’ye gidişi hızlandırır. Afferent ve efferent arteriyoler hyalinizasyon, diyabetin başlamasından sonraki birkaç yıl içinde saptanabilir. Plazma proteinlerinin, özellikle immünglobülinlerin, komplemanların, fibrinojen ve albüminin düz kas hücrelerini etkilediği bu eksüdatif lezyon ve arteriyoler hyalinizasyonun şiddeti, sklerozlu glomerül yüzdesi ile önemli ölçüde ilişkilidir. Glomerüler tübüler bileşkedeki anormallikler (fokal adezyon, tübüler obstrüksiyon vb.) geç evrede, tanıdan 15-20 yıl sonra, aşikar proteinüri döneminde tespit edilir.^12,13

 

Tablo 2.Diyabetik nefropatinin glomerüler lezyonlarının sınıflandırılması.¹⁵

Evre	Tanımlama ve Kriterler
I	– Işık mikroskopisinde hafif veya spesifik olmayan değişiklikler ve elektron mikroskobu ile kanıtlanmış GBM kalınlaşması: GBM >395 nm (kadın), GBM >430 nm (erkek)
IIa	– Mezangiyumun >%25’inde hafif genişleme; mezangiyal proliferasyon alanı < kapiller boşluk alanı
IIb	– Mezangiyumun >%25’inde ileri derecede genişleme; mezangiyal proliferasyon alanı < kapiller boşluk alanı
III	– En az bir nodüler skleroz (Kimmelstiel-Wilson lezyonu)
IV	– Glomerüllerin >%50’sinde ileri derecede diyabetik glomerüloskleroz

GBM: glomerüler bazal membran.

Tablo 3. Diyabetik nefropatinin interstisyel ve vasküler lezyonlarının skorlama sistemi.¹⁴

Lezyon	Kriterler	Skor
• Tübülointerstisyel lezyon	– TFTA yok – TFTA <%25 – %25< TFTA <%50 – TFTA >%50	0 1 2 3
• İnterstisyel inflamasyon	– Yok – TFTA ile ilişkili – TFTA’sız alanlar	0 1 2
• Arteriyel hyalinizasyon	– Yok – Bir hyalin arteriyol – Birden fazla hyalin arteriyol	0 1 2
• Arteriyoskleroz	– İntimal kalınlaşma yok – İntimal kalınlaşma, media kalınlığından daha az – İntimal kalınlaşma, media kalınlığından daha fazla	0 1 2

TFTA: tübülointerstisyel fibrozis ve tübüler atrofi.

(Bkz. Alıntının yapıldığı kitabınızda yer alan Şekil 2’de diyabetik glomerüler bulgular ve A ve resimlerinde bunların histopatolojik görünümleri görülmektedir^10. Şekil 2’de yer alan açıklamalar: A ve B: diyabetik nefropatide yaygın mezangiyal matriks genişlemesi, artan mezangiyal hipersellülerite ve belirgin glomerüler bazal membranlar, arteriyoler hyalinizasyon (Resim B) ve nodüler mezangiyal genişleme (Kimmelstiel-Wilson nodülleri) (periyodik asit-Schiff boyası; orijinal büyütme, x200) (Evre III) (Uzm Dr Melike Nalbant’ın izniyle).

Risk Faktörleri

DBH için hiperglisemi, hipertansiyon, akut böbrek hasarı, ırk, cinsiyet, obezite, diyet vb. en önemli risk faktörleridir. Bunlar içinde hipertansiyon ve hiperglisemi daha ön plandadır (Tablo 4).^16,17 Normoalbüminürik hastalarda kontrolsüz seyreden glukoz seviyeleri proteinüri ve ESRD’ye gidişi hızlandıran bağımsız risk faktörleri arasındadır. Sıkı glukoz kontrolü DBH gelişimini engellemektedir. Glukozile hemoglobin seviyelerinin (HbA1c) ≤%7 olarak hedeflenmesi DBH gelişimini %20 azaltmaktadır.^16,18 Diyabet hastalarının yaklaşık 18 yıl izlendiği bir çalışmada, sıkı glukoz kontrolü uygulanan albüminürik hastalarda, GFR yıllık 1.55 mL/dak/m² düşerken, yıllık GFR normal tedavi uygulananlarda2.49 ve kontrolsüz grupta 8.16 mL/dak/m² azaldı. Yine diyabet hastaları yoğun tedavi ve normal tedavi olarak iki gruba ayrılıp 10 yıl izlendiğinde, sıkı glukoz kontrolü hedeflenen (HbA1c<%7) grupta DBH dahil mikrovasküler komplikasyonlar %24 daha az izlenmiştir.^19,20Malnütrisyonu olan tip 2 diyabetik hastalarda düşük proteinli diyet,mortaliteyi arttırabilir. Ancak olmayanlarda renal replasman tedavisine başlama oranını azaltmaktadır.²¹ RIGOR-TMU çalışmasında, sekiz yıllık değerlendirmede bariyatrik obezite cerrahisi uygulanan hastalarda GFR 4.4 mL/dak/m² artarken, cerrahi uygulanmayan hastalarda 6.4 mL/dak/m² azalmıştır.²²

 

Tablo 4.Diyabetik böbrek hastalığı için risk faktörleri.¹⁸

Risk Faktörü	Duyarlılık	Başlatma	İlerleme
• Demografik – İleri yaş – Cinsiyet (erkek) – Irk (siyahi, kızılderili, hispanik, asyalı, pasifik)	+ + +		+
• Kalıtsal – Diyabetik böbrek hastalığı aile öyküsü – Genetik böbrek hastalığı	+	+
• Sistemik Durumlar – Hiperglisemi – Obezite – Hipertansiyon	+ + +	+ +	+ + +
• Böbrek Hasarı – Akut böbrek hasarı – Toksinler – Sigara	+	+ +	+ + +
• Diyet – Yüksek protein alımı	+ +		+ +

Diyabetik Böbrek Hastalığında Tanı

DBH’nin klinik tanısı, diyabet süresi, diyabetik retinopati ve nöropati, eşlik eden kardiyovasküler  hastalıklar varlığı gibi klinik özelliklerin yanı sıra GFR ve albüminüri gibi ölçümlere dayanmaktadır. DBH, GFR’nin 60 mL/dak/1.73 m²’nin altında ve üriner albümin kreatinin oranının 30 mg/g’nin üzerinde olması ile konur. DBH taraması, tip 1 diyabetli hastalarda tanıdan 5 yıl sonra, tip 2 diyabetli hastalarda tanı anında başlanarak yıllık olarak yapılmalıdır. Albüminürili hastalarda, diyabetik retinopatinin varlığı kuvvetle DBH’yi düşündürür. Albüminüri 24 saatlik idrarda veya albümin kreatinin oranına sabah saatlerinde bakılarak değerlendirilmelidir. GFR serum kreatinin değerlerinden hesaplanır. Günümüzde CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiologic Prognosis Initiative) ve MDRD (the Modification of Diet in Renal Disease equation) denklemleri GFR düzeylerini normale yakın hesaplamaktadır.^17,23-25

Albüminüri ve düşük GFR en az üç aya arayla tekrar ölçümlerle doğrulanmalıdır. Atipik özellikler mevcutsa diğer böbrek hastalıkları düşünülmelidir. Hızlı ve ani GFR düşüşü, albüminüride ani artış, ani gelişen nefritik veya nefrotik sendrom, tedaviye yanıt vermeyen hipertansiyon, başka bir sistemik hastalığı düşündüren bulgular, RAS blokeri kullandıktan 2-3 ay sonra GFR’de %30’dan fazla düşüş, DBH ile uyuşmayan atipik bulgulardır.^17,23 Diyabetik hastalarda, patolojik tanı amaçlı böbrek biyopsi verilerinin değerlendirildiği bir derlemede, DBH %6.5-94 ve diyabetik olmayan böbrek hastalığı %3-100 arasında görülmüştür. Burada hastaların diyabet süreleri ve atipik semptomlaroranları etkilemiştir. DBH dışında en fazla IgA nefropatisi görülmüştür.²⁶

 

Diyabetik Böbrek Hastalığında Tedavi Yaklaşımları

 

1.      Kan basıncı kontrolü

KDIGO (The Kidney Disease Improving Global Outcomes) albüminürisi olan hastalarda arteriyel hipertansiyon hedefini ≤130/80 mmHg olarak belirlemiştir. Bu hastalarda kontrendikasyon yoksa anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEi) veya anjiyotensin reseptör blokerini (ARB) önermiştir. Bu kılavuz düşük kan basıncı ile albüminürinin ters orantılı olduğunu göstermiştir. Sonuçta kan basıncını kontrol etmek böbrek ve kardiyovasküler sonuçları olumlu yönde etkilemektedir.¹ Tip 2 diyabet hastalarının 11 yıl izlendiği bir çalışmada (ACCORD), mikroalbüminüri gelişimi sıkı sistolik kan basıncı kontrolü (119 mmHg’ya karşılık 134 mmHg) yapılan grupta %16 daha az olmuştur.²⁷ IDNT ve RENAAL çalışmaları, DBH’de düşük kan basıncının sağkalımı olumsuz etkilediğini göstermiştir. Yapılan alt analizde sistolik kan basıncı için J eğrisi olduğu (130 mmHg) ve sistolik kan basıncı <120 mmHg altında ise hasta sağkalımının olumsuz etkilendiği tespit edilmiştir.^28,29

DBH’de RAS blokerleri (ACEi, ARB) ilk tercih edilmesi tavsiye edilen ajanlardır. DBH’de ACEi kullanımı ile miyokart infarktüsü %22, inme %33, kardiyovasküler ölüm %37 ve aşikar proteinüri %24 azalmıştır. Tip 2 diyabet, hipertansiyon ve mikroalbüminürisi olan hastaların ARB tedavisi altında 2 yıl izlendiği bir çalışmada, bu hastalarda ilaç dozuna bağlı kan basıncı kontrolünün sağlandığı ve makroalbüminüriye gidişin önlendiği görülmüştür.^1,30,31 ARB kullanan hastalarda mikroalbüminüri gelişiminin %23, kreatinin artışının %25 ve ESRD’ye gidişi %28 azaldığı tespit edilmiştir.^32,33 Kombine ACEive ARB kullanımının (ONTARGET, VA NEPHRON-D) kardiyovasküler koruma ve sağkalıma bir faydasının olmadığı, aksine kraetinin artışı, diyaliz ve ölümle sonuçlanan renal sonuçları olduğu gözlemlenmiştir.^34,35 Direkt renin inhibitörü aliskiren ile yapılan çalışmalar, böbrek aleyhine olumsuz sonuçlar ve hiperkalemi nedeni ile erken durdurulmuştur.³⁶

 

2.      Glisemik kontrol

Sıkı glisemik kontrol diyabet hastalarında mikrovasküler komplikasyon gelişimini etkiler. UKPDS çalışmasında yeni tanı konmuş tip 2 diyabet hastalarında hedef HbA1c düzeyi %7 ve %7.9 hedeflenerek, 15 yıllık bir süreçte değerlendirilmiştir. Mikroalbüminüri gelişimi, makroalbüminüriye ilerleme ve kreatinin artışı sıkı glisemik kontrol hedeflenen grupta daha az olmuştur.³⁷ Tip 1 diyabet hastası 1,441 hastanın 18 yıl geleneksel ve yoğun glisemik tedaviye göre değerlendirildiği (hedef HbA1c %7.3 ve %9.1) çalışmada, sıkı glisemik kontrol uygulanan grupta mikroalbüminüri %49, makroalbüminüri %66 ve GFR<60 mL/dak/1.73 m² %44 daha az görülmüştür.³⁸ ADVANCE çalışmasında tip 2 diyabet hastaları, HbA1c %6.5 ve %7.3 hedeflenerek 5 yıllık tedaviye göre incelenmiştir. Yoğun tedavi uygulanan grupta mikroalbüminüri %9, makroalbüminüri gelişimi %30 ve ESRD %65 daha az gözlenmiştir. ACCORD çalışmasında HbA1c %6.4 ve %7.5 hedeflenerek tip 2 diyabet hastaları araştırılmıştır. Sıkı glisemik kontrol uygulanan grupta kardiyovasküler ölümler daha fazla görülmesine rağmen, mikroalbüminüri ve makroalbüminüri sırasıyla %21 ve %23 daha az tespit edilmiştir.^39,40Sonuç olarak sıkı glisemik kontrol diyabetin başta böbrek hastalıkları olmak üzere mikrovasküler komplikasyonlarının oluşumunu engellemektedir.

3.      Kilo kontrolü ve diyet

Diyet alışkanlığı ve obezite ile diyabet ilişkisi ve hastalığın seyri arasında sıkı ilişki vardır. Yaşam tarzı değişikliği (kalori azaltımı ve fiziksel aktivite) uygulanan aşırı kilolu ve obez tip 2 diyabet hastalarında, 10 yıllık süreçte 4 kg kaybı ile ciddi DBH gelişiminin %31 azaldığı saptanmıştır. Yine bariyatrik obezite cerrahisi uygulanan hastalarda GFR düzeylerinin arttığının gözlenmesi, yaşam tarzı değişikliği ve diyetin DBH’yi azalttığını desteklemektedir.^22,41

 

4.      Dislipidemi kontrolü

DBH’de CKD’nin evresine göre lipid metabolizması bozukluğuna bağlı anormallikler görülmektedir. Statin tedavisi alan CKD hastalarında, kolesterol seviyelerindeki düşüş ve kardiyovasküler korumaya etki, böbrek fonksiyonu korunmuş olanlara benzerdir. KDIGO kılavuzu, diyaliz tedavisi almayan, CKD’li tüm diyabetik hastalarda statin tedavisi önermektedir. Bunun yanında lipid koruyucu tedavinin DBH’ye ilerleyişi değiştirmediği sadece kardiyovasküler koruma sağladığı görülmektedir.^1,25,42

 

Yeni Tedavi Yaklaşımları

 

1.      Böbrek koruyucu antidiyabetik ilaçlar

SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2: SGLT-2) inhibitörleri böbrek koruyucu antidiyabetik ilaç grupları arasında yer almaktadır. SGLT-2 proksimal tübülde eksprese edilmekte ve SGLT-2 inhibisyonu glukoz geri emilimini engelleyerek HbA1c’yi düşürmektedir. Aynı zamanda kan basıncını düşürmekte ve kilo alımını engellemektedir. Tübüloglomerüler etkisinden dolayı ilaç albüminüriyi de azaltmaktadır.⁴³ EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda SGLT-2 inhibitörü ve plasebonun etkinliğikarşılaştırılmıştır. Hastaların %26’sında GFR <60 mL/dak/1.73 m²imiş ve %40’ında mikro- veya makroalbüminüri varmış. SGLT-2 inhibitörü kullanan grupta kardiyovasküler kaynaklı ölüm ve makroalbüminüri %38 ile ESRD’ye gidiş %55 daha az bulunmuştur.⁴⁴

Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri böbrek koruyucu etkileri olan başka bir diyabet ilacı sınıfıdır. DPP-4 inhibitörleri, glukagon benzeri peptid-1 gibi moleküllerin yıkılımını bloke ederek, pankreastan insülin salgısının artmasına neden olurlar. Yapılan çalışmalarda bu ilaçların albüminüriyi %24 azalttığı, üriner albümin kreatinin oranını 0.18 mg/g ve GFR’yi 1.34 mL/dak/1.73 m² düşürdüğü tespit edilmiştir.^45,46

 

2.      Endotelin 1 reseptör A antagonistleri

Endotelin-1 reseptör A aktivasyonu, böbrekte oksidatif stresin artmasına, podosit hasarına, vazokonstriksiyona, fibrozis ve iltihaplanmaya yol açar. Bir endotelin 1 reseptör A inhibitörü olan atrasentanın albüminüriyi doza bağlı (0.25 mg ve 1 mg) sırasıyla %51 ve %55 azalttığı, kan basıncı ve lipid profilini kontrol etmede etkin olduğu gözlemlenmiştir.⁴⁷Bireyselleştirilmiş tedavide bu ilaç grubu ilerleyen dönemde yer alabilir.

 

3.      Mineralokortikoid reseptör antagonistleri

Mineralokotikoid reseptör antagonisti olan finerenonun DBH’li hastalarda kullanımı ile yapılan incelemelerde, ilacın albüminüriyi %20 azalttığı saptanmıştır.⁴⁸ Bu ilaç grubunun hiperkalemi gibi yan etkileri ve kozmetik problemlere yol açması kullanımını sınırlamaktadır.

 

4.      TGF-β inhibitörleri

Fibrozis, DBH için ayırt edici bir özelliktir ve TGF-β1, güçlü bir profibrotik moleküldür. Pirfenidon bilinmeyen bir mekanizma ile TGF-β1 salgılanmasını, ekspresyonunu ve aktivitesini engeller. İlacın GFR düzeyine etkisi görülmemekte ve DBH’de etkinliği hala tartışma konusudur.^49,50

 

5.      Fosfodiesteraz inhibitörleri

Fosfodiesteraz inhibitörü pentoksifilinin, çalışmalarda antiinflamatuvar, antifibrotik ve antiproteinürik etkileri olduğu gösterilmiştir. Diyabetik nefropatili hastaları da içeren birkaç küçük çalışmada, ilacın antiproteinürik etkilere sahip olduğunu ve GFR’deki düşüş oranını azalttığını saptanmıştır.^50,51 İlacın etkinliği ve kullanımı ile ilgili daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.

6.      5-hydroxytryptamine 2a reseptör antagonistleri

Seratonin mezengiyal hücrelerde tip 4 kollajen salınımını uyarmaktadır. Sarpogrelat, tedavisinin 3 aylık süreçte üriner albümin atılım düzeyini önemli ölçüde azalttığını gösteren araştırmalar vardır. İlacın kullanımı hala araştırma aşamasındadır.⁵²

 

Sonuç

DBH, ESRD’ye en sık yol açan üç hastalıktan birisidir. Hastalarda gliseminin iyi kontrol edilmesi, eşlik eden hastalıkların başta hipertansiyon olmak üzere etkin tedavi edilmesi, tanıdan sonra yılda en az bir kere mikrovasküler komplikasyonların (göz, kalp, böbrek vb.) değerlendirilmesi gerekmektedir.

 

Kaynaklar

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.
2. Satman I, Yilmaz T, Sengül A, et al. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care. 2002;25(9):1551-6.
3. Prakash J. Non-diabetic renal disease (NDRD) in patients with type 2 diabetes mellitus (type 2 DM). J Assoc Physicians India. 2013;61(3):194-9.
4. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al; IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843.
5. Rao Kondapally Seshasai S, Kaptoge S, Thompson A, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):829-41.
6. Seuring T, Archangelidi O, Suhrcke M. The economic costs of type 2 diabetes: a global systematic review. Pharmacoeconomics. 2015;33(8):811-31.
7. Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, et al. Pleiotropic effects of type 2 diabetes management strategies on renal risk factors. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(5):367-81.
8. Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2018;14(6):361-377.
9. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2017 Annual Data Report: epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl 1):A7.
10. Umanath K, Lewis JB. Update on Diabetic Nephropathy: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis 2018;71(6):884-95.
11. Lin YC, Chang YH, Yang SY, Wu KD, Chu TS. Update of pathophysiology and management of diabetic kidney disease. J Formos Med Assoc. 2018;117(8):662-75.
12. Atasoy A, Atay A, Ahbab S, Hanedar M, Yenigün M. Diyabetik nefropatiye genel bir bakış. Med Bull Haseki. 2015;53(1):16-9.
13. Fioretto P, Mauer M. Histopathology of diabetic nephropathy. Semin Nephrol, 2007;27(2):195-207.
14. Qi C, Mao X, Zhang Z, Wu H. Classification and differential diagnosis of diabetic nephropathy. J Diabetes Res. 2017;2017:8637138.
15. Cohen Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Renal Pathology Society. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2010;21(4):556-63.
16. Caramori ML, Parks A, Mauer M. Renal lesions predict progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(7):1175-81.
17. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-45.
18. Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):431-7.
19. Troya MI, Bonet J, Salinas I, et al. Early intensive treatment improves outcomes in patients with glomerular hyperfiltration and type 2 diabetes. Med Clin (Barc). 2016;146(2):55-60.
20. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.
21. Tauchi E, Hanai K, Babazono T. Effects of dietary protein intake on renal outcome and mortality in patients with advanced diabetic nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2020;24(2):119-25.
22. Lin YC, Lai YJ, Lin YC, et al. Effect of weight loss on the estimated glomerular filtration rates of obese patients at risk of chronic kidney disease: the RIGOR-TMU study. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019;10(4):756-66.
23. Doshi SM, Friedman AN. Diagnosis and management of type 2 diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(8):1366-73.
24. Kramer H. Screening for kidney disease in adults with diabetes and prediabetes. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14(3):249-52.
25. McGrath K, Edi R. Diabetic kidney disease: diagnosis, treatment, and prevention. Am Fam Physician. 2019;99(12):751-9.
26. Fiorentino M, Bolignano D, Tesar V, et al. ERA-EDTA Immunonephrology Working Group. Renal biopsy in patients with diabetes: a pooled meta-analysis of 48 studies. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(1):97-110.
27. Ismail-Beigi F, Craven TE, O’Connor PJ, et al. ACCORD Study Group. Combined intensive blood pressure and glycemic control does not produce an additive benefit on microvascular outcomes in type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2012;81(6):586-94.
28. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Collaborative Study Group. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2170-9.
29. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):1540-6.
30. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):870-8.
31. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355(9200):253-9.
32. King A. Diabetes: olmesartan slows microalbuminuria. Nat Rev Cardiol. 2011;8(5):244.
33. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-9.
34. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372(9638):547-53.
35. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369(20):1892-903.
36. Heerspink HJ, Persson F, Brenner BM, et al. Renal outcomes with aliskiren in patients with type 2 diabetes: a prespecified secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(4):309-17.
37. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-53.
38. DCCT/EDIC research group. Effect of intensive diabetes treatment on albuminuria in type 1 diabetes: long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial and Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(10):793-800.
39. Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J, et al. ADVANCE Collaborative Group: Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int. 2013;83(3):517-23.
40. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010;376(9739):419-30.
41. Look AHEAD Research Group. Effect of a long-term behavioural weight loss intervention on nephropathy in overweight or obese adults with type 2 diabetes: a secondary analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(10):801-9.
42. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181-92.
43. Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson E, Cain VE, Sjöstrom CD. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetologia. 2016;59(9):2036-9.
44. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, established cardiovascular disease, and chronic kidney disease. Circulation. 2018;137(2):119-29.
45. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Emser A, Woerle HJ, von Eynatten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36(11):3460-8.
46. Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, et al. TECOS study group. Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016;39(12):2304-10.
47. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, et al. The endothelin antagonist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2014;25(5):1083-93.
48. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. FIDELIO-DKD study investigators. Design and baseline characteristics of the finerenone in reducing kidney failure and disease progression in diabetic kidney disease Trial. Am J Nephrol. 2019;50(5):333-44.
49. Sharma K, Ix JH, Mathew AV, et al. Pirfenidone for diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011;22(6):1144-51.
50. Dounousi E, Duni A, Leivaditis K, Vaios V, Eleftheriadis T, Liakopoulos V. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015;12(1-2):119-33.
51. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL, Olson SW, Cushner HM, Yuan CM. Effect of pentoxifylline on GFR decline in CKD: a pilot, double-blind, randomized, placebo controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;53(4):606-16.
52. Takahashi T, Yano M, Minami J, et al. Sarpogrelate hydrochloride, a serotonin2A receptor antagonist, reduces albuminuria in diabetic patients with early-stage diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2002;58(2):123-9.