Mar 03 2022
Kapalı

HİPOKALSEMİ

Alıntılandığı kaynak: Şişman P. Hipokalsemi. İn Ersoy C (ed). Klinik Pratikte Endokrinolojik ve Metabolik Hastalıklara yaklaşım. Bursa Tabip Odası Sürekli Tıp Eğitimi Kitabı. Bursa Tabip Odası Yayınları, Bursa 2021;236-250

 

Uzm. Dr. Pınar Şişman

Bursa Medicana Hastanesi  Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bölümü

Özet

Vücuttaki kalsiyum homeostazı, parathormon (PTH), vitamin D ve kalsitonin gibi hormon ve hormon benzeri maddeler arasındaki karmaşık bir etkileşim ile sağlanır. Hipokalsemi kazanılmış ya da genetik olabilir, asemptomatik formdan hayatı tehdit edici tablolara kadar geniş spektrumda prezente olabilir. Genellikle hastanede yatan hastalarda görülür, çoğunlukla hafif seyirlidir ve sadece destekleyici tedavi gerektirir. Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromusküler irritabilite ya da yumuşak dokularda kalsiyum birikimi ile ilişkilidir. Hipokalsemiye bağlı semptomlar, hem serum kalsiyum seviyesi hem de serum kalsiyum konsantrasyonundaki değişim oranı ile ilişkilidir. Akut ile kronik hipokalsemiyi ve asemptomatik olanı şiddetli semptomatik hipokalsemiden ayırmak, uygun tedaviyi belirlemek için önemlidir. Akut hipokalsemi durumunda hızlı tedavi gerekli olabilir. Aksine, kronik hipokalsemi iyi tolere edilebilir, ancak uzun vadeli komplikasyonları önlemek için tedavi gereklidir.

Anahtar kelimeler: Hipoparatiroidi, hipokalsemi, parathormon, kalsiyum, paratiroid gland

Summary

Calcium homeostasis in the body is achieved by a complex interaction between hormone and hormone-like substances such as parathyroid hormone (PTH), vitamin D and calcitonin. Hypocalcemia may be acquired or genetic, presenting in a wide spectrum from asymptomatic forms to life-threatening conditions. It is usually seen in hospitalized patients, often has a mild course and requires only supportive treatment. Symptoms and signs of hypocalcemia are associated with neuromuscular irritability or calcium deposition in soft tissues. Symptoms due to hypocalcemia are associated with both the serum calcium level and the rate of change in serum calcium concentration. It is important to differentiate acute form from chronic hypocalcemia and asymptomatic condition from severe symptomatic hypocalcemia to determine appropriate treatment. In case of acute hypocalcemia, prompt treatment may be required. In contrast, chronic hypocalcemia can be well tolerated, but treatment is required to prevent long-term complications.

Keywords: Hypoparathyroidism, hypocalcemia, parathyroid hormone, calcium, parathyroid gland

Giriş: Normal serum total kalsiyum konsantrasyonu 8.5-10.5 mg/dl (2.12-2.62 mmol/L) ve iyonize kalsiyum konsantrasyonu 4.65-5.25 mg/dl (1.16-1.31 mmol/L) arasındadır. Dolaşımda kalsiyumun yaklaşık %45’i başta albumin olmak üzere plazma proteinlerine bağlı, % 15’i fosfat ve sitrat gibi küçük anyonlara bağlı ve % 40’ı serbest ya da iyonize formda bulunur. Serum total kalsiyum düzeylerinin ölçümü; volüm yükü, kronik hastalık, malnutrisyon ve nefrotik sendrom gibi serum proteinlerinin azalabildiği durumlarda düşük saptanabilir. Serum total kalsiyum konsantrasyonu serum albümin düzeylerindeki her 1 gr/dL düşüşte 0.8 mg/dl düşer. İyonize kalsiyum düzeylerinin normal olduğu bu duruma psödohipokalsemi denir (14). Aynı zamanda, asidozda serum kalsiyumunun albumine bağlanmasında azalma, alkalozda artma olması nedeniyle ciddi hastalık ve cerrahi sonrası durumlarda total kalsiyum yerine iyonize kalsiyum düzeylerinin ölçümü önerilmektedir (39). Hipokalsemi pek çok nedene bağlı gelişebilir. Hipokalsemi nedenleri tablo 1’de verilmiştir (40).

Tablo 1: Hipokalsemi nedenleri

Düşük PTH (Hipoparatiroidi)

Genetik hastalıklar

Cerrahi sonrası (tiroidektomi, paratiroidektomi, radikal boyun diseksiyonu)

Otoimmun

Paratiroid gland infiltrasyonu (granulomatöz hastalıklar, metastaz, demir birikimi)

Radyasyon ilişkili hasar

Aç kemik sendromu (paratiroidektomi sonrası)
Yüksek PTH (Sekonder hiperparatiroidi)

Vitamin D eksikliği ya da direnci PTH direnci (psödohipoparatiroidi, magnezyum eksikliği)

Renal hastalık

Kalsiyumun dolaşımdan kaybı
İlaçlar

Kemik rezobsiyon inhibitörleri (bisfosfonat, kalsitonin, denosumab)

Sinakalset
Magnezyum metabolizma hastalıkları
 Kısaltmalar: PTH: parathormon

 

Klinik öykü, hipokalseminin nedenini belirlemede fayda sağlar. Ailede hipokalsemili bireyin olması genetik nedenleri düşündürür. Kronik ailesel hipokalsemi sıklıkla CaSR’de aktive edici mutasyon (otozomal dominant hipokalsemi tip 1), GNA11 sinyal molkülünde downstream (ADH tip 2) ve psödohipoparatiroidide gözlenir. Hastanın tıbbi öyküsünde paratiroidektomi, tiroidektomi ya da boyun cerrahinin olması ya da fizik muayenede boyunda skar gözlenmesi cerrahi sonrası gelişen hipoparatiroidiyi düşündürür. Paratiroid bezlerin lokalizasyonuna yönelik radyasyon öyküsünün bilinmesi etiyolojiyi belirlemede fayda sağlar. Otoimmun hipoparatiroidi izole anormallik ya da poliglandüler sendrom tip 1’in komponenti olarak oluşabilir. Hipoparatiroidiye eşlik eden kronik mukokutanöz kandidiyazis ve adrenal yetmezlik öyküsü poliglandüler sendromu destekler. Böbrek yetmezliği, akut pankreatit, rabdomiyoliz, tümör lizis sendromu gibi hipokalseminin etiyolojisindeki diğer hastalıklar anamnez, fizik muayene ve biyokimyasal analiz ile saptanabilir. Bununla birlikte pek çok ilaç hipokalsemiye sebep olabilir (41).

Tanı: Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromusküler irritabilite ya da yumuşak dokularda kalsiyum birikimi ile ilişkilidir. Akut gelişen şiddetli hipokalsemide tetani, papil ödemi ve nöbet gibi semptomlar gözlenirken, bazal gangliyonlarda kalsifikasyon, katarakt, ektodermal ve dental değişiklikler ve Parkinson ve demans gibi ekstrapiramidal hastalıklar kronik hipokalsemide gözlenen bulgulardır (42). Latent hipokalseminin klasik fizik muayene bulguları Trousseau ve Chvostek bulgusudur. Trousseau bulgusunda tansiyon aletinin manşonu hastanın sistolik kan basıncının üzerine çıkacak şekilde şişirilerek 3 dakika beklenir. El bileği ve metakarpofalangial eklemlerde fleksiyon, interfalangial eklemlerde ekstansiyon ve parmaklarda addüksiyon oluşur. Bu görünüm ebe eli olarak adlandırılır. Chvostek bulgusunda ise hastanın kulak önünde masseter kasına parmakla vurularak fasiyal sinirin uyarılması sağlanır ve sonuçta yüz kaslarında, ağız ve burun kenarlarında kasılma gözlenir. Trousseau bulgusu Chvostek bulgusuna göre daha spesifik bir bulgu olmakla birlikte her iki bulgu da negatif olabilir (27). Tanıda öncelikle tekrarlayan ölçümle hipokalseminin varlığı doğrulanmalıdır. Bu amaçla düzeltilmiş kalsiyum ya da iyonize kalsiyum ölçümü önemlidir.  Hastaların çoğunda serum albümin düzeyi normaldir. Bu nedenle total serum kalsiyum konsantrasyonu hem tanı hem de takipte kullanılabilir. Hipokalsemi saptanan hastalarda tanıda en değerli test PTH’dır. Parathormona ek olarak, hastaların öykü, semptom ve bulgularına göre, gereğinde, serum magnezyum, fosfat, kreatinin, vitamin D, alkalen fosfataz, amilaz ve üriner kalsiyum ve magnezyum değerlendirilmelidir (43, 44). Nefrolitiyazis varlığının değerlendirilmesi amaçlı renal ultrasonografi, genetik mutasyon varlığı açısından DNA testleri ve 1. derece aile üyelerinde biyokimyasal tetkikler gerektiği taktirde yapılabilir (6). Altta yatan nedene göre hipokalseminin biyokimyasal bulguları tablo 2’de verilmiştir (41).

Tablo 2: Hipokalseminin biyokimyasal değerlendirmesi

Hastalık

 

 

Hipoparatiroidi

 

 
CaSR aktive edici mutasyon

 
Hipomagnezemi

 

 
PTH rezistansı (pseudo-hipoparatiroidi)
Vitamin D eksikliği

 
KBY

 

 
Laboratuar

PTH Düzeltilmiş Serum Ca Fosfor Magnezyum 25(OH) D 1,25(OH) D Kreatinin
Düşük Düşük Artmış Normal Normal Normal ya da düşük Normal
Normal ya da düşük Düşük Artmış Normal Normal Normal Normal
Normal ya da düşük Düşük Normal Düşük Normal Normal Normal
Artmış

 

 

 Düşük Artmış Normal Normal Normal Normal
Artmış Düşük ya da normal Düşük ya da normal Normal Düşük Normal ya da düşük Normal
Artmış Düşük Artmış Artmış ya da normal Normal ya da düşük Düşük Normal
Kısaltmalar:CaSR: Kalsiyum sensing reseptör, KBY: kronik böbrek yetmezliği  

 

Hipoparatiroidili hastalarda hipokalsemi, düşük veya uygunsuz şekilde normal PTH seviyeleri, hiperfosfatemi, hiperkalsiüri ve düşük 1,25(OH)2 D3 seviyeleri mevcuttur. Kritik hastalarda serum pH’ındaki değişikliğin albümine kalsiyum bağlanmasını etkilediğinden iyonize kalsiyumun ölçülmesi tavsiye edilir (6). Altta yatan nedenin bilinemediği hipokalsemili her hastada serum magnezyum ölçülmelidir. Hipomagnezemiye bağlı hipokalsemide magnezyum replasmanını takiben serum kalsiyum düzeylerinde de yükselme gözlenir. Serum magnezyum seviyesi normal olduğu halde hipomagnezemi riski olan kronik malabsorbsiyonlu ya da alkol kullanımı olan hipokalsemili hastalarda doku magnezyumunda düşüklük olabilir ve magnezyum tedavisinden fayda sağlayabilir. Osteomalazi ve osteoblastik kemik metastazlarının varlığında hipokalsemiye yüksek alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri eşlik eder (41).

Torsades de pointe için risk faktörü olan QT uzamasını değerlendirmek amaçlı tüm hipokalsemili hastalarda EKG çekilmelidir (45).

Tedavi: Hipokalsemi tedavisi hastanın semptom varlığına göre değişkenlik gösterir. Herhangi bir nöromüsküler irritabilite kanıtı varlığında intravenöz kalsiyum önerilir. Semptomlar parestezi gibi hafifse oral kalsiyum denenebilir. Kalsiyum tedavisinde kalsiyum glukonat tercih edilir ve semptomların ciddiyetine bağlı olarak 10-30 dakika içinde verilebilir. Kalsiyum tuzlarının çökmesini önlemek için bikarbonat ve fosfor içeren alkali solüsyonun aynı damar yoluyla verilmesinden kaçınılmalıdır. Semptomatik hipokalsemili hastalarda düzeltilmiş total serum kalsiyumu 7.5 mg/dl’nin altındaysa, intravenöz kalsiyum yine de tercih edilen yöntem olmalıdır. Ancak düzeltilmiş serum kalsiyumu 7.5 mg/dl’nin üzerinde ve hasta asemptomatik ise oral kalsiyum kullanılabilir. Tedaviye oral vitamin D takviyesi eklenmelidir (8).

Sonuçlar: Hipokalsemili hastalarda yaşamı tehdit eden komplikasyon riskinin en aza indiğinden emin olmak için dikkatli ve zamanında değerlendirme ve müdahale çok önemlidir. Tedavi sonrası stabil kalsiyum konsantrasyonu elde edildiğinde, hipokalseminin altta yatan nedenine göre hastaların tedavi ve periyodik aralıklarla izlemlerine devam edilmelidir (43).

Kaynaklar:

  1. Potts JTJr. A short history of parathyroid hormone, its biological role, and pathophysiology of hormone excess. J Clin Densitom. 2013; 16(1): 4-7.
  2. Aurbach GD. Isolation of parathyroid hormone after extraction with phenol. J Biol Chem. 1959; 234: 3179-81.
  3. Abate EG, Clarke BG. Review of hypoparathyroidism. Front Endocrinol. 2017; 7: 172.
  4. Rejnmark L, Underbjeng L, Sikjaer T. Hypoparathyroidism: Replacement therapy with parathyroid hormone. Endocrinol Metab. 2015; 30: 436-42.
  5. Sisman P, Sisman M, Ersoy C. Hipoparatiroidizmin tanı ve tedavisi. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2014; 40: 111-7.
  6. Fong J, Khan A. Hypocalcemia. Updates in diagnosis and management for primary care. Can Fam Physician. 2012; 58(2): 158-62.
  7. Murphy E, Williams GR. Hypocalcemia. Medicine. 2009; 37(9): 465-8.
  8. Goyal A, Singh S. Hypocalcemia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.
  9. Netter FH. Clinical manifestations of acute hypocalcemia. In: The Ciba Collection of medical illustrations. Vol:4. Submit, NJ: Ciba Pharmacheutical Company, 1965: 185.
  10. Khan AA, Koch CA, Uum SV, et al. Standarts of car efor hypoparathyroidism in adults: a Canadian and International Consensus. 2019; 180: P1-P23.
  11. Edafe O, Antakia R, Laskar N, et al. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcemia. Br J Surg. 2014; 101: 307-20.
  12. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treat-ment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011 Oct; 26(10): 2317-37.
  13. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiadis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med. 1990; 322: 1829–36.
  14. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/etiology-of-hypocalcemia-in-adults?search=hypocalcemia &source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default&display_rank=1.
  15. Pidasheva S, D’Souza-Li L, Canaff L, Cole DE, Hendy GN. CASRdb: calcium-sensing receptor locus-specific database for mutations causing familial (benign) hypocalciuric hypercalce-mia, neonatal severe hyperparathyroidism, and autosomal do-minant hypocalcemia. Hum Mut. 2004; 24: 107–11.
  16. Ishikawa Y, Bianchi C, Nadal-Ginard B, Homcy CJ. Alternative promoter and 5’ exon generate a novel Gs alpha mRNA. J Biol Chem. 1990; 265: 8458-62.
  17. Farfel Z, Brothers VM, Brickman AS, et al. Pseudohypoparathyroidism: inheritance of deficient receptor-cyclase coupling activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1981; 78: 3098-102.
  18. Rodriguez HJ, Villareal H Jr, Klahr S, Slatopolsky E. Pseudohypoparathyroidism type II: restoration of normal renal responsiveness to parathyroid hormone by calcium administration. J Clin Endocrinol Metab. 1974; 39: 693-701.
  19. Drezner M, Neelon FA, Lebovitz HE. Pseudohypoparathyroidism type II: a possible defect in the reception of the cyclic AMP signal. N Eng J Med. 1973; 289: 1056-60.
  20. Lingart A, Levine MA, Jüppner H. pseudohypoparathyroidism. Endocrinol metab Clin North Am. 2018; 47(4): 865-88.
  21. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/hypoparathyroidism?search=hypoparathyroidism&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
  22. Tambyah PA, Ong BK, Lee KO. Reversible parkisonism and asymptomatic hypocalcemia with basal ganglia calcification from hypoparathyroidism 26 years after thyroid surgery. Am J Med. 1993; 94: 444-5.
  23. Rajendram R, Deane JA, Barnes M, et al. Rapid onset childhood cataracts leading to the diagnosis of autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. Am J Ophtalmol. 2003; 136: 951-2.
  24. Laway BA, Goswami R, Singh N, Gupta N, Seith A. Pattern of bone mineral density in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism. Cin Endocrinol (oxf). 2006; 64: 405-9.
  25. Goltzman D, Cole DEC. Hypoparathyroidism. In: Primer on the metabolic on bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6th ed, Favus MJ (Ed), American Society of Bone and Mineral Research, Washington, DC 2006; 216.
  26. Shoback D. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008; 359: 391-403.
  27. Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ. 2008; 336(7656): 1298-302.
  28. Rao MN, Shoback DM. Hypocalcemia. Hypocalcemia. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–.2018 Jun 2.
  29. Thakker RV. Parathyroid disorders and diseases altering calcium metabolism. In: WarrallD, Cox T, FirthJ,Benz E, eds.Oxfordtextbook of medicine. 4th ed. Oxford: Oxford University Press, 2003.
  30. Malabanan A, Veronikis IE, Holick MF. Redefining vitamin D insufficiency. Lancet 1998; 351: 805-6.
  31. Tohme JF, Bilezikian JP. Diagnosis and treatment of hypocalcemic emergencies. The Endocrinologist 1996; 6: 10.
  32. https://0210ewku0-y-https-www-uptodate-com.contents/treatment-of-hypocalcemia?search=hypocalcemia&source=searchresult&- selectedTitle= 2~150&usage_type=default&display_rank=2.
  33. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Butt S, Sanders DS. Adult coeliac disease. BMJ 2007; 335: 558-62.
  34. Bollerslev J, Rejnmark L, Marrocci C, et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. European Journal of Endocrinology. 2015; 173(2): 1-20.
  35. Furukawa Y, Sohn H, Unakami H, Yumita S. Treatment of pseudohypoparathyroidism with 1 alpha-hydroxyvitamin D3. Contrib Nephrol 1980; 22: 68-73.
  36. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. European Journal of Endocrinology 2015; 173: G1–G20.
  37. Mitchell DM, Regan S, Cooley MR, et al. Long-term follow-up of patients with hypoparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012: 97; 4507–14.
  38. Boyce AM, Shawker TH, Hill SC, et al. Ultrasound is superior to computed tomography for assessment of medullary nephrocalcinosis in hypoparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013; 98: 989–94.
  39. Dickerson RN, Alexander KH, Minard G, et al. Accuracy of methods to estimate ionized and ‘corrected’ serum calcium concentrations in critically ill multipl trauma patients receiving specialized nutrition support. J Parenter Enteral Nutr. 2004; 28: 133.
  40. Emerson J, Kost G. Spurious hypocalcemia after Omniscan- or OptiMARK-enhanced magnetic resonance imaging: an algoritm for minimizing a false-positive laboratory value. Arch Pathol Lab Med. 2004; 128: 1151-6.
  41. https://0210ewl7t-y-https-www-uptodate-com.contents/diagnostic-approach-to-hypocalcemia?search=hypocalcemia&source=search_result&- selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3. 42. https://0210ewl7t-y-https-www-uptodate-com.proxy.uludag.deep-knowledge.net/contents/etiology-of-hypocalcemia-in-adults?search=hypocalcemia &sectionRank=1&usage_type=default&anchor=H13&source=- machineLearning&selectedTitle=1~150&display_rank=1#H13.
  42. Cooper M, Gittoes NJL. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ. 2008; 336(7656): 1298-302.
  43. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr Pract 2011; 17 Suppl 1: 18-25.
  44. Dickerson RN, Alexander KH, Minard G, Croce MA, Brown RO. Accuracy of methods to estimate ionized and “corrected” serum calcium concentrations in critically ill multiple trauma patients receiving specialized nutrition support. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004; 28(3): 133-41